2. Подходы к контролю производственных (технологических) примесей

67. В отношении подходов к контролю производственных (технологических) примесей на основе варианта 4 в случае, если обоснование, выполненное только на научных принципах, не считается достаточным, а также в отношении подходов к контролю таких примесей на основе варианта 3 следует представить аналитические данные, обосновывающие выбранный подход к контролю. К ним относятся надлежащие сведения о структурных изменениях примеси, обусловленных последующими стадиями химического синтеза (дальнейшее химическое изменение примеси), результаты анализа опытно-промышленных серий и в некоторых случаях данные исследований опытной серии лекарственного препарата с намеренным добавлением примеси (исследования с добавлением примеси). В этих случаях необходимо подтвердить, что обоснование уровня содержания примеси с учетом ее дальнейшего химического изменения в производственном процессе или очистки производственной линии является надежным и будет всегда обеспечивать присутствие примеси в готовом лекарственном препарате на уровне не превышающем допустимый предел приемлемости.

68. Если коэффициент очистки основан на данных по разработке, необходимо проанализировать возможную зависимость (отсутствие зависимости) от объема промышленных серий лекарственного препарата. Если опытная или опытно-промышленная серия лекарственного препарата, использованная на этапе разработки, не репрезентативна промышленной серии лекарственного препарата, следует представить подтверждение надежности контроля на опытно-промышленных и (или) первых промышленных сериях. На необходимость использования данных опытно-промышленных и (или) промышленных серий влияют:

величина коэффициента очистки, рассчитанная на основе данных лабораторной или опытно-промышленной серии лекарственного препарата;

точка ввода примеси в производственный процесс;

сведения о точках очистки на последующих стадиях производственного процесса.

69. Если проведение контроля примесей на основе вариантов 3 и 4 невозможно обосновать, то следует включить испытание на приемлемое содержание примеси по одному из следующих вариантов:

в спецификацию сырья, исходного материала, промежуточного продукта или во внутрипроизводственный контроль с критериями приемлемости, равными или меньшими, чем предел допустимого уровня поступления примеси (контроль примесей на основе варианта 2);

в спецификацию фармацевтической субстанции с критериями приемлемости, равными или меньшими, чем предел допустимого уровня (контроль примесей на основе варианта 1).

Если не представлено никаких иных обоснований, то контроль примесей, вводимых на последней стадии синтеза фармацевтической субстанции, выполняется на основе варианта 1.

70. Если содержание мутагенной примеси ниже пределов приемлемости, то применение принципа наименьшей практической целесообразности необязательно. Также необязательно подтверждать, что изучались альтернативные пути синтеза.

71. Если методы контроля не позволяют снизить уровень содержания мутагенной примеси ниже допустимого порога приемлемости и такой уровень содержания мутагенной примеси соответствует принципу наименьшей практической целесообразности (основываясь на анализе соотношения "польза - риск"), допускается увеличить предел содержания примеси.