4. Контроль продуктов деградации

74. Следует изучить механизм образования потенциального продукта деградации, охарактеризованного как мутагенный для:

процессов производства фармацевтической субстанции и лекарственного препарата;

предполагаемых вариантов упаковки и условий хранения фармацевтической субстанции и лекарственного препарата.

Для определения значимости потенциального продукта деградации следует провести должным образом спланированные ускоренные исследования стабильности (например, при температуре 40 °C и 75% относительной влажности продолжительностью 6 месяцев) в предполагаемой упаковке, используя при этом надлежащие аналитические методики. В качестве альтернативы перед началом долгосрочных исследованиях стабильности в целях установления релевантности пути деградации можно провести должным образом спланированные кинетически эквивалентные краткосрочные ускоренные исследования стабильности при более высоких температурах в предлагаемой упаковке. Этот вид исследований будет необходим для оценки вероятности появления тех потенциальных продуктов деградации, которые не были выявлены в лекарственном препарате и могут образоваться исходя из потенциальных путей его деградации.

75. Если по результатам таких ускоренных исследований ожидается, что образование продукта деградации будет приближаться к допустимому пределу приемлемости в предлагаемой упаковке и условиях хранения, то следует принять меры по контролю образования продукта деградации. В этих случаях при отсутствии иных обоснований следует провести мониторинг продукта деградации в фармацевтической субстанции или лекарственном препарате в рамках основных долгосрочных исследований стабильности в предлагаемых условиях хранения (в предлагаемой упаковке). Пригодность установленного в спецификации предела содержания мутагенного продукта деградации, как правило, зависит от результатов исследований стабильности.

76. Допускается обосновать более высокий порог содержания мутагенного продукта если предполагается, что при данном варианте разработки состава лекарственного препарата и дизайна упаковки невозможно контролировать уровень содержания мутагенного продукта деградации на уровне ниже допустимого предела, и его содержание в то же время соответствует низким уровням (согласно принципу "наименьшей практической целесообразности", основываясь на анализе соотношения "польза - риск").