Оценка примесей в рамках клинической разработки лекарственного препарата

51. В рамках клинической разработки лекарственного препарата вплоть до завершения клинических исследований III фазы уровень допустимого поступления каждой отдельной мутагенной примеси для различных сроков терапии установленный на основе концепции поступления мутагенной примеси в количестве меньшем чем пожизненная экспозиция приведен в таблице 3. Эти скорректированные значения допустимого поступления мутагенной примеси обеспечивают:

уровень риска, равный 1 случаю на 1 000 000 для ранней стадии клинической разработки лекарственного препарата, когда его польза еще не установлена;

уровень риска, равный 1 случаю на 100 000 для более поздних стадий клинической разработки.

52. До установления порога поступления мутагенных примесей меньшего, чем их пожизненное допустимое поступление следует определить пределы порогов токсикологической угрозы для каждой стадии клинической разработки лекарственных препаратов. Расчет порога поступления мутагенных примесей, который меньше чем пожизненное допустимое поступление (ДП) основывается на применении правила Хабера, согласно которому произведение концентрации (C) поступающего в организм соединения и времени воздействия (T) этого соединения - есть величина постоянная (k):

C x T = k.

Исходя из этого канцерогенный эффект любого соединения зависит как от его дозы (величины поступления), так и длительности экспозиции.

Рисунок 1. Зависимость рассчитанного суточного поступления

мутагенной примеси от продолжительности применения

лекарственного препарата соответствующее теоретическому

канцерогенному риску, равному 1 случаю на 100 000

Суточное поступление мутагенной примеси является функцией отражающей зависимость продолжительности терапии от допустимого поступления этой примеси. Сплошная линия на рисунке 1 представляет линейный вид такой зависимости от количества дней терапии для поступления мутагенной примеси, соответствующей канцерогенному риску, равному 1 случаю на 100 000 (или риску в 10^-5). Расчет основан на пороге токсикологической угрозы, применяемом в настоящем Руководстве для пожизненной терапии, то есть уровне поступления в 1,5 мкг/сут по следующей формуле:

Тогда расчетное суточное поступление будет составлять:

1,5 мкг при продолжении поступления лекарственного препарата в течение всей жизни (70 лет);

10,5 мкг - при продолжении поступления лекарственного препарата в течение 10 лет;

105 мкг - при продолжении поступления лекарственного препарата в течение 1 года;

1 277,5 мкг - при продолжении поступления лекарственного препарата в течение 1 месяца;

38 325 мкг (примерно 38,3 мг) - при однократном применении лекарственного препарата.

Во всех вышеперечисленных случаях будет обеспечено одинаковое кумулятивное поступление мутагенной примеси и, следовательно, теоретически одинаковый канцерогенный риск (1 случай на 100 000).

Пунктирная кривая на рисунке 1 представляет фактическое суточное поступление, скорректированное для экспозиции, которая меньше чем пожизненная экспозиция в соответствии с рекомендациями раздела VII настоящего Руководства для лекарственных препаратов, находящихся в процессе клинической разработки, и зарегистрированных лекарственных препаратов. Эти предлагаемые уровни в целом значительно ниже расчетных значений, что позволяет получить коэффициенты безопасности, увеличивающиеся по мере сокращения продолжительности терапии.

Предлагаемое допустимое суточное поступление мутагенной примеси также соответствует канцерогенному риску, равному 1 случай на 1 000 000 (или риску в 10^-6), если продолжительность терапии не превышает 6 месяцев и, если такое поступление рассчитано для ранних стадий клинических исследований у добровольцев или пациентов, когда польза лекарственного препарата еще не установлена. В этом случае коэффициенты безопасности, показанные в на рисунке 1, уменьшаются в 10 раз.

53. В клинических исследованиях I фазы с продолжительностью применения лекарственного препарата до 14 дней можно применить альтернативный подход по отношению к консервативному использованию скорректированного допустимого поступления любой мутагенной примеси. При таком подходе следует обеспечить контроль соответствия допустимым пределам, описанным в разделе VIII настоящего Руководства, только содержания тех примесей, которые являются известными мутагенными канцерогенами (класс 1 в таблице 1) и известными мутагенами с неизвестным канцерогенным потенциалом (класс 2 в таблице 1), а также примесей из класса химических веществ, входящего в группу, вызывающую опасения.

Все другие примеси рассматриваются как немутагенные примеси. К ним относятся примеси, которые содержат структурные признаки токсичности (класс 3 в таблице 1) и сами по себе не требуют оценки в рамках ограниченной продолжительности исследований I фазы.