III. Методология оценки и контроля мутагенных примесей

11. Оценка структуры примеси позволяет прогнозировать ее мутагенность в бактериальных тест-системах на основании имеющихся знаний. Такая оценка может проводиться путем анализа научной литературы и (или) компьютерного моделирования токсикологической оценки.

12. Порог токсикологической угрозы определяет общее допустимое поступление неизученного химического соединения, которое вызывает ничтожно низкий канцерогенный риск или другие токсические эффекты. Расчет порога токсикологической угрозы следует выполнять консервативными методами с использованием:

простой линейной экстраполяции дозы (ТД₅₀);

величины экстраполяции дозы (ТД₅₀), установленной для наиболее чувствительных видов животных и наиболее чувствительных зон развития опухолей.

Порог токсикологической угрозы при таком расчете представляет собой дозу, приводящую к развитию опухолей у человека с частотой 1 случай на 1 000 000. В случае присутствия мутагенных примесей в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах допускается использовать в качестве значения величины порога токсикологической угрозы эмпирическую величину дозы 1,5 мкг/сут, что соответствует теоретическому повышению пожизненного риска возникновения опухолей у человека с частотой 1 случай на 100 000. Для ряда функциональных групп в молекулах химических соединений установлена настолько высокая мутагенная активность, что даже при поступлении в организм человека в меньших дозах, чем порог токсикологической угрозы, будет возникать теоретическая вероятность существенного канцерогенного риска. Такие высокоактивные мутагенные канцерогены, называются "группой вызывающей опасения", и включают в себя афлатоксиноподобные, N-нитрозосоединения и алкил-азоксисоединения.

13. На ранних фазах клинической разработки лекарственного препарата ожидается, что стратегии контроля и подходы к безопасности в недостаточной степени разработаны, поскольку накоплен малый объем сведений о препарате. В целях настоящего Руководства допустимое поступление мутагенных примесей основывается на выработанных стратегиях оценки рисков. Допустимый риск в ранней фазе разработки устанавливается на теоретически рассчитанном уровне содержания мутагенных примесей, приводящем к возникновению опухолей у человека приблизительно с частотой 1 случай на 1 000 000. Допустимое повышение канцерогенного риска для новых лекарственных препаратов на более поздних этапах разработки и для зарегистрированных лекарственных препаратов устанавливается на теоретически рассчитанном уровне возникновения опухолей у человека с частотой 1 случай на 100 000. Такие уровни риска позволяют теоретически обеспечить незначительное повышение канцерогенного риска на протяжении жизни человека по сравнению с фоновой частотой развития любого вида онкологического заболевания, составляющей 1 к 3. Следует отметить, что существующие оценки канцерогенного риска основаны на пожизненных экспозициях лекарственного препарата. В ходе разработки лекарственного препарата и после его регистрации экспозиция лекарственного препарата меньше, чем пожизненная, поэтому даже в случае повышенного поступления примесей с лекарственным препаратом при его применении в рамках клинической разработки и пострегистрационного обращения сохраняется сопоставимый уровень канцерогенного риска, если такое поступление не превысит допустимый пожизненный уровень. Использование количественного выражения величины канцерогенного риска (1 случай на 100 000) и его пересчет в величины доз, основанные на риске (порог токсикологической угрозы), является условной концепцией, которую не следует рассматривать в качестве реального показателя фактического риска. Тем не менее использование порога токсикологической угрозы позволяет установить уровень безопасной экспозиции для любого мутагенного соединения. При этом следует учитывать, что:

превышение порога токсикологической угрозы необязательно приводит к повышению канцерогенного риска ввиду консервативных допущений, использованных при расчете порога токсикологической угрозы;

наиболее вероятное повышение частоты развития онкологического заболевания гораздо меньше 1 случая на 100 000;

если мутагенное соединение неканцерогенно при испытании на грызунах, прогнозируемое увеличение канцерогенного риска равно нулю;

у пациентов, ранее подвергшихся экспозиции примеси, которая впоследствии идентифицируется как мутагенная, необязательно происходит повышение канцерогенного риска.

В случае применения порога токсикологической угрозы при оценке канцерогенного риска следует запланировать и выполнять дальнейшие действия по контролю канцерогенного риска при применении лекарственного препарата.

14. Если в отношении примеси выявлен потенциальный канцерогенный риск, в целях обеспечения содержания мутагенной примеси на уровне, равном допустимому канцерогенному риску или ниже него, следует разработать надлежащую стратегию контроля, в которой будет учтено понимание процесса управления канцерогенным риском и (или) усиление аналитических методов контроля.

15. В некоторых случаях примесь может являться метаболитом фармацевтической субстанции (действующего вещества), и эту примесь можно квалифицировать с помощью оценки канцерогенного риска, учитывающей мутагенные и канцерогенные свойства образующегося метаболита.