3.1 Консервативное лечение

- Рекомендуется пациентам детского возраста (старше 4-х лет) с БВ применение назальной формы десмопрессина** (высвобождает vWF и FVIII из эндотелиальных клеток, тем самым он повышает активность VIII фактора свертываемости крови у пациентов с БВ) при легких формах клинического течения БВ [10, 20, 32].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - V)

Комментарии: Десмопрессин** - синтетический аналог вазопрессина (антидиуретического гормона) с модификациями, направленными на снижение прессорной (вызывающей повышение артериального давления) активности вазопрессина. Десмопрессин** вызывает высвобождение vWF и FVIII из эндотелиальных клеток, тем самым он повышает активность VIII фактора свертываемости крови у пациентов с гемофилией и БВ: после инфузии 0,4 мкг/кг его уровень составляет 300 - 400% от первоначального; ответ проявляется через 30 мин и достигает максимума (3 - 4-кратное увеличение) в течение 1,5 - 2 ч. Активность антигена VIII фактора и ристоцетин-ко-факторная активность увеличиваются в меньшей степени. Десмопрессин** в равной степени повышает содержание VIII фактора при легкой форме гемофилии A, БВ и у здоровых добровольцев. Наблюдается также быстрый рост концентрации плазминогена без клинически значимого усиления фибринолиза.

Показаниями к назначению десмопрессина** являются легкие формы БВ типов 1 и 2 (кроме 2B). При БВ типа 3 отсутствует vWF, который мог бы высвободиться в ответ на десмопрессин, а при более тяжелых формах БВ типа 2 качественный дефект фактора не может быть компенсирован дополнительным высвобождением дефектных молекул vWF.

Поскольку ответ на десмопрессин** может различаться, пациенту следует ввести пробную дозу десмопрессина в отсутствие кровотечения. Если у пациента наблюдается ожидаемое повышение концентрации vWF, в будущем при кровотечениях у этого пациента можно использовать десмопрессин [5].

Протокол применения десмопрессина**: у пациентов до назначения лечения необходимо предварительно провести тест с назначением препарата в терапевтической дозе и последующим определением FVIII:C, vWF:RCo через 60 мин (при назначении назальной формы препарата). Критерий эффективности - увеличение прокоагулянтной активности FVIII, vWF:RCo > 50%.

Десмопрессин** применяется назально 150 мг при массе тела менее 50 кг и 300 мг при массе тела более 50 кг. Применение десмопрессина** повторяют через 12 - 24 ч, однако после 3 - 4 раз лечебный эффект снижается. Повторное лечение проводится через 7 - 10 дней.

Повторное введение десмопрессина** в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение), отсутствию адекватного ответа при последующем назначении этого препарата. При необходимости длительного лечения рекомендован переход на использование концентратов FVIII, содержащих vWF.

Возможны нежелательные явления при применении десмопрессина:

- транзиторная тахикардия

- головная боль (обычно выражена умеренно).

- гипонатриемия

- задержка жидкости (вследствие антидиуретического эффекта десмопрессина).

Десмопрессин** следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию, бронхиальную астму, тиреотоксикоз, хронический нефрит. Абсолютными противопоказаниями к назначению десмопрессина являются: прогрессирующий атеросклероз, сердечная недостаточность, эпилепсия, беременность.

Назначение десмопрессина** у взрослых пациентов с БВ не применимо ввиду отсутствия зарегистрированной в РФ парентеральной формы препарата.

- Рекомендуется пациентам с БВ для предотвращения лизиса образовавшихся сгустков назначение ингибиторов фибринолиза (аминокапроновой кислоты**, транексамовой кислоты**) [15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - I)

Комментарии: ингибиторы фибринолиза связываются с активными участками плазминогена, что препятствует его взаимодействию с фибрином и проникновению в формирующийся тромб. Антифибринолитические средства часто применяют (местно или системно) для купирования кровотечений из слизистых полости рта, носовых кровотечений, кровотечений после удаления зубов и меноррагий. Антифибринолитические средства можно комбинировать с десмопрессином** или концентратами факторов свертывания крови VIII**, содержащих vWF и/или концентрата фактора свертывания крови VIII фактор Виллебранда**.

Заместительная терапия концентратами FVIII, содержащими vWF

- Рекомендуется при терапии эпизода кровотечения у пациентов с БВ при отсутствии эффекта от десмопрессина для лечения и профилактики БВ применение вирус-инактивированных концентратов фактора свертывания крови VIII** (ФСКVIII**), содержащих vWF и/или концентрата фактора свертывания крови VIII фактор Виллебранда** (ФСКVIII vWF**) с распределением мультимеров, максимально приближенным к таковому в нормальной плазме человека [21, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарии: Предпочтения должны отдаваться препаратам ФСКVIII vWF**, в которых содержание FVIII не превышает концентрацию vWF, т.к. избыточная активность FVIII по сравнению с активностью vWF в крови пациентов с БВ может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни. При подборе дозы важно учитывать соотношение между vWFR:Co и FVIII:C. Препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры vWF, обладают более выраженным гемостатическим эффектом. Возможно использование концентратов FVIII**, стандартизованных (концентрат ФСКVIII vWF**) и не стандартизованных (концентрат ФСКVIII**) по vWF.

Применение концентратов FVIII vWF** возможно для проведения терапии в следующих режимах:

- по требованию (для купирования кровотечений)

- в профилактическом режиме (для предотвращения возникновения геморрагического синдрома).

Дозу концентратов плазматического ФСКVIII**, предназначенного для лечения БВ, необходимо рассчитывать по активности фактора, содержащегося в большей концентрации в данном лекарственном препарате (FVIII:C или vWF:RCo).

Восстановление по vWF:RCo у взрослых должно быть приблизительно 1,5 - 2% на введение 1 МЕ vWF:RCo/кг массы тела. При инфузии дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличения vWF:RCo в диапазоне 75 - 100%. Таким образом, доза 40 - 50 МЕ vWF:RCo/кг массы тела рекомендована пациентам с низкой базовой активностью vWF:RCo. У детей уровень восстановления может быть ниже в силу физиологических особенностей.

- Рекомендуется при терапии всем пациентам с БВ расчет дозы концентратов факторов свертывания крови и продолжительность лечения проводить исходя из вида кровотечения, базовой активности дефицитных факторов и цели лечения (табл. 3) [16, 20, 23, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - III)