Патогенез X-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1 типа

Ген SH2D1A кодирует SLAM-ассоциированный белок SAP, где SLAM - signaling lymphocyte activation molecule - сигнальная молекула активации лимфоцитов, экспрессирующаяся в T-, НК (натуральные киллеры), НКТ (натуральные киллерные T-клетки) и, по некоторым источникам, в трансформированных B-клетках [2]. SAP является адаптерной молекулой в пути передачи сигнала от SLAM-подобных рецепторов внутрь клетки [3].

Мутация в гене SH2D1A приводит к следующим иммунологическим дефектам: нарушению эффекторных функций НК-клеток, CD8+ и CD4+ T-клеток, резкому снижению/отсутствию НКТ-клеток, гуморальным нарушениям в виде дисгаммаглобулинемии и уменьшению CD27+ B-клеток памяти.

В норме стимуляция SLAM-рецепторов в НК-клетках приводит к повышению концентрации и в целом к активации НК-клеток. Соответственно у пациентов с XЛП1 НК-опосредованная цитотоксичность снижена [4]. Страдает у них и CD8+-опосредованная цитотоксичность, однако преимущественно на антигены, презентируемые B-клетками, что может частично объяснять предрасположенность именно к ЭБВ-инфекции и B-клеточным лимфомам [5]. Вклад в предрасположенность к ЭБВ-инфекции и лимфомам также вносит характерное для XЛП1 нарушение созревания НКТ-клеток, выражающееся в их снижении или полном отсутствии [6].

Имеющиеся при XЛП1 дефекты гуморального иммунитета обусловлены тем, что в отсутствии SAP снижается способность фолликулярных T-клеток формировать стабильные контакты с B-клетками. В результате нарушается дифференцировка наивных B-клеток в долгоживущие, высокоаффинные клетки памяти и плазматические клетки. Это объясняет малочисленность B-клеток памяти у пациентов с XЛП1 и гипогаммаглобулинемию и/или нарушение антиген-специфичного антительного ответа. Кроме того, это соответствует картине, описанной D. Purtilo и соавт. [7] при открытии заболевания - отсутствие герминативных центров в лимфоидной ткани большинства пациентов.

Наконец, исследования A.Snow и соавт. [8] показали вовлеченность SLAM-пути в процесс смерти, индуцируемой избыточной стимуляцией (restimulation-induced cell death - RICD). Запрограммированная клеточная гибель необходима для элиминации активированных T-клеток во время иммунного ответа, что ограничивает иммунный ответ и предотвращает лимфопролиферацию и избыточное T-опосредованное повреждение тканей. Вероятно, дефект пути RICD отвечает за значительное увеличение количества CD8+ T-клеток в ответ на ЭБВ-инфекцию у пациентов с XЛП1 и развитие ГЛГ.