Принципы выбора ИТК при смене терапии

- Рекомендуется выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии для предотвращения нежелательных явлений при терапии у пациентов с ХМЛ [5, 11, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: С учетом профиля токсичности, ИТК применяют с осторожностью при некоторых перечисленных ниже заболеваниях и состояниях.

Нилотиниб**

- Панкреатит в анамнезе - в редких случаях отмечено обострение панкреатита, может наблюдаться повышение уровня амилазы, липазы;

- Сахарный диабет - на фоне терапии нилотинибом возможно появление гипергликемии;

- Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий - показана повышенная вероятность их развития у пациентов с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющейся в общей популяции [41].

Дазатиниб**

- Хронические сердечно-сосудистые заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения - факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [32, 38, 39, 44]

- Хронические заболевания ЖКТ с высоким риском развития кровотечений, постоянный прием антиагрегантов - дазатиниб** обладает антиагрегантным эффектом [45].

Бозутиниб: тяжелое нарушение функции печени и почек [46].

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT [47].

- Рекомендуется пациентам выбор ИТК при терапии ХМЛ с учетом мутаций тирозинкиназного домена гена BCR-ABL [48 - 54].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: мутации BCR-ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR-ABL необходимо исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК.

Мутации, которые определяющие низкую чувствительность к ИТК:

- К дазатинибу** - F317V/L/I/C, T315A, V299L, Q252H. При выявлении указанных мутаций предпочтительнее терапия нилотинибом**. При наличии мутаций F317V/L/I/C, T315A, Q252H возможна также терапия бозутинибом.

- К нилотинибу** - Y253H, E255K/V, F359V/C/I. При выявлении данных мутаций предпочтительнее терапия дазатинибом**. При наличии мутаций Y253H, F359V/C/I возможна также терапия бозутинибом.

- К бозутинибу - E255K/V (предпочтительнее терапия дазатинибом**), V299L (предпочтительнее терапия нилотинибом**), G250E (возможно назначение нилотиниба** и дазатиниба**).

Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб**, нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб) неэффективна при наличии мутации T315I [54, 55]. При выявлении данной мутации рекомендуется поиск HLA-идентичного донора, выполнение алло-ТГСК либо включение такого пациента в клинические исследования [56 - 58]. При невозможности алло-ТГСК в качестве альтернативного лечения назначаются гидроксикарбамид** (таблица 9) курсы малых доз цитарабина** (10мг/м² подкожно два раза в день в течение 21 дня), курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия. Препаратом выбора у пациентов ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб, однако в настоящее время препарат не зарегистрирован в РФ [59, 60].