XVIII. Исследование токсичности комбинированных лекарственных препаратов

111. В настоящем разделе описаны исследования токсичности комбинированных лекарственных препаратов, которые упаковываются совместно или вводятся в 1 лекарственной форме (фиксированная комбинация доз). Указанные в настоящем разделе принципы также могут применяться при разработке лекарственных препаратов, которые согласно информации о них будут одновременно применяться с определенным лекарственным препаратом в составе комбинированной терапии (даже если он не будет входить в фиксированную комбинацию доз) и о безопасности комбинирования которых получены минимальные клинические сведения.

112. Положения настоящего раздела применяются при проведении изучения токсичности комбинированных лекарственных препаратов, содержащих в своем составе следующие комбинации действующих веществ:

а) лекарственный препарат представляет собой комбинацию 2 действующих веществ или более, находящихся на позднем этапе разработки (то есть эти действующие вещества являются соединениями со значительным опытом клинического применения, для которых имеются данные по III фазе клинических исследований, и (или) эти комбинации содержатся в зарегистрированных лекарственных препаратах);

б) лекарственный препарат представляет собой комбинацию, в которой 1 действующее вещество или более находятся на позднем этапе разработки и 1 действующее вещество или более находятся на раннем этапе разработки (то есть вторая часть комбинации представляет собой соединения с ограниченным опытом клинического применения, для которых имеются только данные по II фазе клинических исследований или данные по более ранним фазам клинических исследований);

в) лекарственный препарат представляет собой комбинацию, в которой все действующие вещества находятся на раннем этапе разработки.

113. В отношении большинства комбинаций действующих веществ, содержащих 2 действующих вещества, находящихся на позднем этапе разработки и имеющих достаточный опыт совместного клинического применения, в отсутствие существенных опасений относительно токсического действия (например, аналогичная токсичность в отношении органа-мишени) проведение доклинических исследований комбинации для обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственного препарата не требуется. Опасения относительно токсического действия устанавливаются исходя из границ безопасности лекарственного препарата и возможности мониторинга нежелательных реакций у человека. Если исследование проводится в целях поиска причины возникших при разработке комбинированного лекарственного препарата опасений относительно его токсического действия, такое исследование, как правило, необходимо завершить до начала клинических исследований комбинированного лекарственного препарата.

114. Проведение доклинических исследований для обоснования проведения небольших, относительно краткосрочных клинических исследований (например, исследований II фазы исследования продолжительностью до 3 месяцев) не требуется в случае, если в отношении лекарственных препаратов, содержащих 2 действующих вещества и более, находящихся на позднем этапе разработки, не имеется достаточного опыта совместного клинического применения, но на основании имеющихся данных нет причин для существенных опасений относительно токсического действия. Вместе с тем для проведения продолжительных или крупномасштабных клинических исследований, а также для регистрации лекарственного препарата проведение доклинических исследований указанных комбинаций обязательно.

115. Проведение токсикологических исследований комбинированных лекарственных препаратов для обоснования проведения их клинических исследований продолжительностью до 1 месяца с проверкой безопасности таких комбинированных лекарственных препаратов не требуется в случае, если лекарственный препарат является комбинацией веществ, находящихся на раннем этапе разработки и имеющих опыт клинического применения, с веществами, находящимися на позднем этапе разработки и не имеющими установленного токсического воздействия. При этом клиническое исследование таких комбинаций не должно по продолжительности превышать клинический опыт применения отдельных компонентов. Если клинические исследования проводятся на более позднем этапе разработки комбинированного лекарственного препарата или имеют большую продолжительность, их необходимо обосновать доклиническими токсикологическими исследованиями комбинации.

116. В отношении лекарственных препаратов, содержащих комбинацию 2 действующих веществ и более, находящихся на раннем этапе разработки, для обоснования проведения клинических исследований необходимо провести доклинические токсикологические исследования такой комбинации.

117. Если в отношении отдельных компонентов лекарственного препарата из комбинации 2 действующих веществ и более проведена полная программа доклинической разработки, для обоснования проведения клинических исследований такого комбинированного лекарственного препарата требуется проведение доклинического токсикологического исследования продолжительностью эквивалентной продолжительности клинического исследования, но не более 90 дней введения лекарственного препарата.

Для одобрения регистрации комбинированного лекарственного препарата необходимо представление результатов указанного 90-дневного токсикологического исследования. Однако в случае кратковременной продолжительности планируемого клинического применения лекарственного препарата в целях его регистрации разрешается представление результатов проведения токсикологического исследования комбинации действующих веществ меньшей продолжительности.

118. Дизайн доклинических исследований, рекомендуемых для определения характеристик комбинации действующих веществ, зависит от фармакологического, токсикологического и фармакокинетического профилей отдельных компонентов, показаний к применению, целевой популяции пациентов и имеющихся клинических данных.

119. Доклинические исследования комбинации действующих веществ в составе лекарственного препарата необходимо, как правило, проводить с участием 1 релевантного вида животных. При выявлении непредвиденной токсичности разрешается проведение дополнительных исследований.

120. Если в отношении отдельных компонентов комбинированного лекарственного препарата полная программа доклинической разработки не выполнена, разрешается провести полную программу доклинических токсикологических исследований исключительно в отношении всей комбинации действующих веществ в составе лекарственного препарата при условии, что отдельные компоненты этой комбинации предназначены исключительно для применения в составе комбинированного лекарственного препарата.

121. Если отдельные компоненты комбинации действующих веществ были изучены в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, для обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственного препарата проведение исследований генотоксичности, фармакологической безопасности и канцерогенности комбинации, как правило, не требуется.

122. Если популяция пациентов включает в себя женщин с детородным потенциалом, а результаты исследований отдельных компонентов свидетельствуют об эмбриофетальном риске, проводить исследования комбинации не требуется, поскольку уже выявлена потенциальная опасность для эмбриофетального развития человека.

123. Если результаты проведения доклинических исследований эмбриофетального развития свидетельствуют о том, что ни один из компонентов комбинации действующих веществ не несет онтогенетического риска для человека, при отсутствии опасений (основанных на свойствах отдельных компонентов), что их комбинация может представлять опасность для человека, проведение исследований комбинации действующих веществ не требуется.

124. Если отдельные компоненты комбинации действующих веществ изучены при проведении доклинических исследований эмбриофетального развития, но требуется проведение эмбриофетальных исследований комбинации действующих веществ, результаты таких исследований необходимо представить для обоснования регистрации лекарственного препарата.