3. Клинические исследования с повторным (многократным) введением лекарственного препарата

54. Для клинических исследований с повторным (многократным) введением лекарственного препарата четвертый и пятый поисковые клинические подходы совместно с программами доклинических исследований приведены в приложении N 4 к настоящему Руководству. Указанные подходы позволяют обосновать продолжительность дозирования до 14 дней в целях изучения фармакокинетики и фармакодинамики у человека в терапевтическом диапазоне, но не предназначены для обоснования максимальной переносимой клинической дозы.

55. Четвертый подход предусматривает проведение 2-недельных исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата грызунам и негрызунам, в которых выбор доз основан на экспозиции, кратной ожидаемому групповому среднему значению площади под кривой "плазменная концентрация - время" при максимальной клинической дозе.

56. Пятый подход предусматривает проведение 2-недельных исследований токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата грызунам и подтверждающих исследований на негрызунах, направленных на подтверждение того, что доза, не оказывающая явного нежелательного эффекта (NOAEL), установленная для грызунов, также не является токсичной дозой для негрызунов. Если при применении дозы, создающей экспозицию, равную дозе, не оказывающей явного нежелательного эффекта (NOAEL-экспозиция) для грызунов, токсическое воздействие наблюдается у негрызунов, то клиническое применение лекарственного препарата необходимо отложить до проведения дополнительных доклинических исследований на данном виде негрызунов (как правило, стандартного токсикологического исследования).