Проведение клинических исследований с участием пациентов больных бронхиальной астмой

65. Два типа фармакодинамических исследований обеспечивают получение приемлемых для оценки результатов исследования эквивалентности: исследования бронходилатации (оценка улучшения функции дыхательных путей) и бронхопротективные исследования (исследование влияния действующего вещества лекарственного препарата для ингаляций на гиперреактивность бронхов). Для выполнения требований, предъявляемых к сравнительной эффективности, можно провести исследование бронходилатации или бронхопротективное исследование или оба исследования. Независимо от его типа, исследование следует проводить с участием пациентов больных бронхиальной астмой, у которых сохранена обратимость функции дыхательных путей.

66. У взрослых обратимость функции дыхательных путей оценивается измерением ОФВ₁ с подтверждением увеличения (улучшения) ОФВ₁ на 12% и 200 мл через 15 минут после ингаляции соответствующего короткодействующего -агониста (SABA).

67. У детей в возрасте 6 лет и старше обратимость функции дыхательных путей оценивается путем измерения ОФВ₁ с подтверждением улучшения ОФВ₁ на 12% через 15 минут после ингаляции соответствующего короткодействующего -агониста.

68. У детей в возрасте 5 лет и младше спирометрия может быть выполнена, при условии, что ребенок старше 3 лет, однако, лучшими показателями для контроля фармакодинамических показателей (по сравнению с ОФВ₁) является показатель ОФВ_0,5 или ОФВ_0,75 (для обоснования применения показателей ОФВ_0,5 или ОФВ_0,75 для каждой возрастной группы следует привести обзор научных данных, особенно о выборе критериев приемлемости для исследуемых показателей, способах регистрации этих показателей и воспроизводимости результатов). Диагностика бронхиальной астмы у детей младшей возрастной группы затруднена и основывается на клинической оценке симптомов и данных физикального осмотра. Проводимое клиническое исследование должно обладать достаточной чувствительностью, чтобы позволить обнаружить клинически значимые различия между 2 сравниваемыми лекарственными препаратами. Поэтому, в исследование следует включить пациентов, у которых можно зарегистрировать клинически значимый ответ на лечение.

69. Относительная активность, определяемая как отношение активности исследуемого лекарственного препарата для ингаляций к активности референтного лекарственного препарата для ингаляций, является одним из способов получения итоговой оценки кривых зависимости "доза - ответ" для исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций.

70. Также может быть использован подход, связанный с подтверждением эквивалентности, как минимум для 2 доз каждого из сравниваемых лекарственных препаратов для ингаляций по фармакодинамической конечной точке.

71. Для каждого из подходов, указанных в пунктах 69 - 70 настоящего Руководства минимальным условием является наличие у исследования необходимой аналитической чувствительности. Для доказательства аналитической чувствительности исследования следует изучить по крайней мере 2 ненулевые дозы лекарственного препарата для ингаляций и подтвердить, что величина ответа на больший уровень дозы превосходит величину ответа на меньший уровень дозы. При этом следует изучить более 1 дозы исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций, если не обоснован иной подход.

72. Следует изучить дозы исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций на крутом участке кривой зависимости "доза - ответ". Если выбрана слишком низкая доза исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций на кривой зависимости "доза ответ" то подтверждение эквивалентности лекарственных препаратов не является убедительным, поскольку эта доза может быть субтерапевтической. Если при проведении исследования выбрана доза в верхней части кривой зависимости "доза - ответ", то полученные для нее эффекты будут наблюдаться также и при использовании более высоких доз, поэтому установить различие между такими дозами не получится и продемонстрированная эквивалентность лекарственных препаратов для ингаляций в такой дозе также не будет достоверной.

73. Эквивалентность безопасности исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций следует подтвердить, посредством изучения эквивалентности на основании фармакокинетических данных, соответствующих сердечно-сосудистых, биохимических и физиологических параметров организма пациента, а также мониторинга нежелательных явлений.

74. При оценке безопасности действующего вещества лекарственного препарата для ингаляций с помощью фармакодинамических параметров пациентам следует вводить максимальную рекомендуемую дозу лекарственного препарата для ингаляций. Вместе с тем оценку безопасности также следует предусмотреть в исследованиях эффективности (независимо от исследуемой дозы). Продолжительность исследования безопасности зависит от терапевтического класса исследуемого действующего вещества лекарственного препарата для ингаляций.

75. 2 лекарственных препарата для ингаляций будут признаны эквивалентными, в случае если полностью выполняются следующие критерии:

а) для сравнительной эффективности лекарственного препарата для ингаляций: сравнение лекарственных препаратов должно быть выполнено 2 способами:

вычисление относительной активности;

оценка влияния исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций в каждой исследованной дозе на клиническую конечную точку.

В отчете об оценке терапевтической эквивалентности следует представить результаты, полученные обоими способами. Для каждого из этих способов наблюдаемые доверительные интервалы сравнения исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций, должны находиться в пределах выбранных границ эквивалентности (что позволит сделать заключение об их эквивалентности). Для каждого из этих способов выбранные границы эквивалентности следует заранее установить и надлежащим образом обосновать в протоколе исследования. При этом границы терапевтической эквивалентности для относительной активности находятся как минимум в пределах интервала 0,67 до 1,50;

б) для сравнительной безопасности лекарственного препарата для ингаляций: эквивалентность лекарственных препаратов для ингаляций для системной экспозиции следует подтвердить (по возможности) с помощью фармакокинетических исследований безопасности этих лекарственных (подраздел 1 раздела V настоящего Руководства). В противном случае подтверждается эквивалентность лекарственных препаратов для ингаляций в отношении соответствующих фармакодинамических переменных безопасности. Не должно быть никаких признаков того, что исследуемый лекарственный препарат для ингаляций менее безопасен чем референтный лекарственный препарат для ингаляций в отношении изменений жизненно важных функций организма, биохимических показателей и частоты возникновения нежелательных явлений.