2. Известное действующее вещество

36. В рамках ускоренной экспертизы подтверждается терапевтическая эквивалентность воспроизведенных лекарственных препаратов для ингаляций. В некоторых случаях использование только сравнительных данных in vitro, полученных с помощью стандартных методов (например, многоступенчатый каскадный импактор (импинжер)), может считаться приемлемым, если лекарственный препарат удовлетворяет следующим критериям (по сравнению с референтным лекарственным препаратом):

а) лекарственный препарат содержит то же активное вещество (ту же соль, эфир, гидрат или раствор и т.д.);

б) лекарственная форма идентична (например, не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением, не активируемый дыханием дозирующий ингалятор без давления, порошковый ингалятор и т.д.);

в) для действующего вещества в твердом состоянии (порошок, суспензия) любые различия в кристаллической структуре и (или) полиморфной форме не должны влиять на характеристики растворения и функциональные характеристики лекарственного препарата или распределение аэрозольных частиц;

г) любые качественные и (или) количественные различия во вспомогательных веществах не должны влиять на характеристики лекарственного препарата, определяющие его эффективность (например, однородность доставленной дозы и др.), свойства аэрозольных частиц (гигроскопичность, динамику и геометрию струи) и (или) должны быть сходными по воздействию ингаляции на пациента (распределение размера частиц аэрозоля в ротовой полости (глотке и гортани), влияющие на субъективные ощущения пациента в ротовой полости (глотке и гортани), или "охлаждающий фреоновый" эффект);

д) любые качественные и (или) количественные различия во вспомогательных веществах не меняют профиль безопасности лекарственного препарата;

е) объем ингаляции через дозирующее устройство, позволяющий доставить необходимое количество действующего вещества в легкие, должен быть сопоставимым с объемом ингаляции через дозирующее устройство для референтного лекарственного препарата (отличие в пределах 15%);

ж) методы применения ингаляционного дозирующего устройства с целью высвобождения необходимого количества действующего вещества для исследуемого и референтного лекарственных препаратов должны быть сходными;

з) ингаляционное устройство должно обеспечивать одинаковое сопротивление воздушному потоку (отличие в пределах 15%);

и) количество доставленной дозы действующего вещества должно быть одинаковым (отличие в пределах 15%).

37. Следует обеспечить получение полного объема данных о распределении частиц по размеру для отдельных ступеней (каскадов) валидированным методом с применением многоступенчатого импактора (импинжера). Если не обосновано иное, должны быть получены сравнительные данные in vitro зависимости скорости потока аэрозоля от диапазона потоковых скоростей. Этот диапазон следует обосновать по отношению к целевой группе пациентов. Следует провести оценку характеристики распределения показателя скорости потока аэрозоля в данной группе пациентов (минимальное значение (например, 10-й процентиль), медиана и максимальное значение (например, 90-й процентиль)).

38. Эффективность и безопасность лекарственного средства зависят от количества действующего вещества, достигшего легких, и характера распределения. Кроме того, на безопасность лекарственного средства также будут оказывать влияние скорость и степень системной абсорбции из желудочно-кишечного тракта (проглоченная фракция). Поэтому сравнение in vitro выполняется для ступеней импактора (импинжера), которые отражают массу тонкодисперсных частиц и верхних ступеней импактора (импинжера), которые связаны с эффективностью и безопасностью in vivo лекарственного средства (если не обосновано иное).

39. Сравнение исследуемого и референтного лекарственного препаратов для ингаляций следует проводить по ступеням импактора (импинджера) или обоснованной группе ступеней. Оцениваются как минимум 4 ступени. Обоснование строится на предполагаемых уровнях распределения действующего вещества в легких. Следует протестировать как минимум 3 последовательные пробы исследуемого лекарственного препарата и 3 последовательные пробы референтного лекарственного препарата. Максимально допускаемые различия исследуемого и референтного лекарственного препаратов по ступеням импактора (импинджера) при исследовании in vitro следует указать и обосновать (стандартным уровнем приемлемости различий является 15% различия).

40. Для ступени импактора или обоснованной группы ступеней рассчитываются 90-процентные доверительные интервалы для наблюдаемых in vitro различий.

41. Заключение об эквивалентности лекарственных препаратов для ингаляций по результатам исследований принимается только в случае, если эти результаты не выходят за границы максимально допустимых различий, которые указаны и обоснованы в заранее утвержденном протоколе исследования. Если исследуемый лекарственный препарат для ингаляций не отвечает всем указанным в настоящем разделе критериям эквивалентности in vitro, для подтверждения эквивалентности проводятся исследования в условиях in vivo.