Ингаляционные глюкокортикостероиды

97. Подтверждение эквивалентной эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов затруднительно. Успешное исследование эквивалентной эффективности требует подтверждения зависимости "доза - ответ", по крайней мере для 2 доз исследуемого лекарственного препарата для ингаляций по сравнению с 2 дозами референтного лекарственного препарата для ингаляций. Дозы исследуемого лекарственного препарата для ингаляций должны быть изучены на крутом участке кривой зависимости "доза - ответ", при этом должны быть представлены доказательства того, что выбранные дозы соответствуют этому участку кривой. В отдельных случаях для достижения дозы, находящейся на крутом участке кривой требуется применение избыточных многократных распылений (приведение в действие ингалятора). Это может привести к недопустимому воздействию лекарственного препарата на пациента (например, высокой нагрузке на пациента вспомогательного вещества порошка из порошкового ингалятора). В таких ситуациях может быть оправдано применение только высокодозированных лекарственных препаратов для ингаляций, а для остальной линейки дозировок лекарственных препаратов должна быть подтверждена сопоставимость в исследованиях in vitro (в соответствии с подразделом 5 раздела III настоящего Руководства).

98. В настоящее время наиболее широко используется двойной слепой, рандомизированный в параллельных группах дизайн исследования для сравнения исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций. Если выбранный дизайн исследования отличается от указанного дизайна, причины этого должны быть обоснованы заявителем.

99. Альтернативным дизайном является двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование, дизайн которого имеет потенциальное преимущество связанное с возможностью выполнить исследование с участием меньшей группы пациентов. Однако следует учитывать высокий риск неравного переноса эффектов кортикостероидов у пациентов между периодами лечения и потенциальными различиями в исходном состоянии пациентов в начале двух периодов лечения. В протоколе клинического исследования следует определить и обосновать соответствующий период вымывания между периодами в целях контроля влияния какого-либо эффекта переноса на результаты исследования. Применение данного типа исследования следует обосновать и подтвердить ссылками на ранее опубликованные результаты подобных исследований.

100. Существуют 2 различные фармакодинамические модели, которые могут быть рассмотрены при исследовании терапевтической эквивалентности ингаляционных глюкокортикостероидов (модель бронходилатации (оценки улучшения функции дыхательных путей) и бронхопротективная модель).

101. В модели бронходилатации (оценке улучшения функции дыхательных путей) набранные пациенты должны обладать явно различимым резервом улучшения легочной функции в ответ на введение 2 доз (дозировок) ингаляционного кортикостероида и иметь клинические проявления заболевания. Группа пациентов, которую включают в исследование, должна позволять зарегистрировать клинический ответ на ингаляционные глюкокортикостероиды и быть максимально однородной, чтобы уменьшить вариабельность данных и увеличить мощность исследования. Целями исследований являются обнаружение значимой зависимости "доза - ответ" и получение оценки разницы между изучаемыми лекарственными препаратами по влиянию на легочную функцию с достаточно узким доверительным интервалом.

У взрослых первичной переменной эффективности ингаляционного глюкокортикостероида должно быть измерение легочной функции (предпочтительно ОФВ₁, измеряемый регулярно, (по возможности ежедневно)) в домашних условиях. Пиковая скорость выдоха должна измеряться и регистрироваться ежедневно в домашних условиях в качестве вторичной переменной эффективности. Если регулярное измерение ОФВ₁ в домашних условиях не представляется возможным, то ежедневные измерение и регистрация утренней пиковой скорости выдоха в домашних условиях должны быть приняты в качестве первичной переменной эффективности. Измерения ОФВ₁, по крайней мере, 1 раз в 2 недели в клинических условиях всегда должны быть включены в качестве вторичной переменной эффективности.

У детей в возрасте 6 лет и старше первичной переменной эффективности также должно быть измерение легочной функции. Основной выбранной первичной переменной эффективности является измерение ОФВ₁ и его ежедневная запись в домашних условиях, по возможности, под наблюдением родителей (одного из родителей) или ухаживающего лица. Если регулярное измерение ОФВ₁ в домашних условиях не представляется возможным, то утреннее ежедневное измерение и запись пиковой скорости выдоха в домашних условиях могут быть приняты в качестве первичной переменной эффективности, с измерениями ОФВ₁ по крайней мере, 1 раз в 2 недели в клинических условиях в качестве вторичной переменной эффективности. Если пиковая скорость выдоха не является первичной переменной эффективности, этот параметр должен ежедневно измеряться и записываться в домашних условиях в качестве вторичной переменной эффективности. Измерение ОФВ₁, по крайней мере, 1 раз в 2 недели в клинических условиях должно быть включено в качестве вторичной переменной эффективности независимо от того, какая используется первичная переменная эффективности (ОФВ₁ или пиковая скорость выдоха). Использование пиковой скорости выдоха в качестве первичной переменной эффективности следует специально обосновать.

У детей дошкольного возраста проведение спирометрии возможно при условии, что возраст детей от 3 до 6 лет, при этом вместо ОФВ₁ предпочтительно оценивать ОФВ_0,5 или ОФВ_0,75 (в протоколе клинического исследования для обоснования применения в каждой возрастной группе показателей ОФВ_0,5 или ОФВ_0,75 следует привести обзор научных данных по выбору критериев приемлемости для изучаемых показателей, способов регистрации этих показателей и обеспечению воспроизводимости полученных результатов). Удельное сопротивление дыхательных путей (sRaw), измеренное с помощью плетизмографии и других валидированных методов в сочетании с балльной оценкой клинических симптомов по оценочным шкалам, можно использовать у детей в возрасте от 2 до 6 лет. Необходимо представлять обоснование выбора переменных эффективности.

При возможности следует использовать электронные дневники (как у взрослых, так и у детей). Длительность периода лечения должна составлять не менее 8 - 12 недель, любой более короткий период лечения следует обосновать. Исследуемая группа пациентов должна быть репрезентативной по отношению к группе пациентов у которой планируется применять лекарственный препарат после его регистрации.

102. Бронхопротективная модель является менее изученной, альтернативной моделью, при которой сравниваются ингаляционные глюкокортикостероиды после хронического введения.

У взрослых первичной переменной эффективности является изменение, наблюдаемое в провокационной концентрации или провокационной дозе ингаляционного глюкокортикостероида, например, вызываемое аденозин монофосфатом (АМФ) 20% ухудшение ОФВ₁ (PC₂₀ ОФВ₁АМФ или PD₂₀ ОФВ₁АМФ). Следует подтвердить, чувствительность дизайна исследования к провокационной дозе. Дизайн исследования должен предусматривать применение по меньшей мере 2 доз (дозировок) исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций. Каждая доза исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций должна ингалироваться не менее 4 недель, если не обосновано иное.

У детей в возрасте 6 лет и старше для оценки изменений гиперреактивности дыхательных путей может быть использована провокационная проба с метахолином; при этом первичной переменной эффективности является изменение PC₂₀ ОФВ₁, или PD₂₀ ОФВ₁ (подраздел 2 раздела V настоящего Руководства). У дошкольников может быть проведена провокационная проба с холодным сухим воздухом или эукапническая (в условиях нормального содержания углекислого газа в крови) гипервентиляция. Первичной переменной эффективности является относительное изменение от начального уровня sRaw (измеренного при плетизмографии). Также могут быть использованы другие валидированные конечные точки.

Исследуемая группа пациентов должна быть репрезентативной по отношению к группе пациентов у которых в последующем предполагается применение лекарственного препарата для ингаляций, при этом она обязательно должна включать в себя пациентов больных бронхиальной астмой средней тяжести и известной гиперреактивностью бронхов. Применение такого типа исследования следует обосновать, в том числе со ссылками на ранее опубликованные данные подобных исследований.

Независимо от того, какая первичная переменная эффективности выбрана, она должна быть валидирована и обоснована исходя из чувствительности этой переменной, позволяющей обнаруживать различия между дозами ингаляционных глюкокортикостероидов.

103. В обеих моделях, как для взрослых, так и для детей, балльная оценка симптомов, доля бессимптомных дней, частота использования короткодействующих -агонистов и обострений должны регистрироваться в качестве вторичных конечных точек.

104. Другие переменные эффективности, которые могут быть рассмотрены, включают в себя проведение исследований уровня выдыхаемого оксида азота и эозинофилов в мокроте, применение валидированных опросников качества жизни и валидированные показатели исходов, сообщаемые пациентами.

105. Следует подтвердить эквивалентную безопасность. Мониторинг безопасности в рамках проведения исследований терапевтической эффективности включает в себя запись местных нежелательных явлений, любых доказательств парадоксального бронхоспазма и оценку системных эффектов.

106. Системную безопасность следует подтвердить с помощью фармакокинетической эквивалентности у взрослых (если это возможно и позволяют характеристики лекарственного препарата и качество анализа). Если системная безопасность не может быть оценена таким образом, следует проводить оценку системной безопасности после ингаляции максимально рекомендуемой общей суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов вместе с оценкой меньшего режима дозирования лекарственного препарата регулярно в течение длительного времени с помощью измерения фармакодинамических параметров, связанных с фармакокинетическими параметрами.

107. При фармакодинамической оценке системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов у взрослых необходимо проводить оценку влияния на гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую систему. Предпочтительным фармакодинамическим методом оценки гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой системы является повторная оценка изменения суточной концентрации кортизола в плазме крови по отношению к исходному уровню путем измерений его AUC (в качестве первичной переменной эффективности) и C_max. Продолжительность лечения при проведении такого исследования следует обосновать и обеспечить достижение равновесного состояния в целях проведения оценки и сравнения потенциальных системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов исследуемого, и референтного лекарственных препаратов. Исследование проводится с участием пациентов больных бронхиальной астмой. Все измерения проводятся в условиях контролируемой и полностью протестированной обстановки. Для выполнения этого условия в дни, когда выполняются измерения, пациенты должны находиться в стационаре.

108. Данные о безопасности, полученные у взрослых больных бронхиальной астмой, или в иной группе взрослых пациентов (которая является в данном случае суррогатной группой), не могут быть экстраполированы на детей. Случаи, при которых необходимо проведение оценки системной безопасности у детей, описаны в разделе VIII настоящего Руководства.

109. Системную безопасность следует подтвердить с помощью фармакодинамической эквивалентности с использованием 2 различных, но релевантных тестов или с помощью фармакокинетической эквивалентности, если это возможно и оправдано (раздел VIII настоящего Руководства).

110. Возможность использования фармакокинетических данных будет зависеть от особенностей лекарственного препарата и качества выполнения анализа концентраций действующего вещества в биологических жидкостях. Фармакокинетические данные следует использовать только при наличии достаточного объема публикуемой информации о системных эффектах референтного лекарственного препарата в отношении гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой системы у детей. Если использование фармакокинетических данных всесторонне обосновано, их может быть достаточно для оценки эквивалентной системной безопасности лекарственного препарата для ингаляций у детей. Таким образом, системная безопасность у детей подтверждается путем выполнения как минимум одного из следующих условий:

а) проведение 2 фармакодинамических оценок безопасности - оценки системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов на гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую систему и оценки влияния на рост (с использованием суррогатного маркера), или

б) проведение фармакокинетической оценки, если это возможно и поддается обоснованию.

111. В настоящее время под фармакодинамической оценкой системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов у детей понимается оценка влияния ингаляционных глюкокортикостероидов на гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую систему и скорость роста костей голени (кнемометрия) в качестве суррогатного маркера для роста.

112. У детей могут быть проведены следующие исследования функции гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой системы:

повторная оценка изменения концентрации кортизола в плазме крови в течение 12 часового периода по отношению к начальному уровню, измеряемая с помощью AUC (в качестве первичной переменной) и C_max. Продолжительность лечения при таком исследовании следует обосновать, а также следует обеспечить достижение равновесного состояния, в целях проведения оценки и сравнения потенциальных системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Исследование проводится с участием детей больных бронхиальной астмой. Все измерения должны проводиться в условиях контролируемой обстановки. Для достижения этой цели дети должны находиться в стационаре в те дни, когда выполняются измерения;

концентрация свободного кортизола в суточной моче является переменной, которая может быть использована при оценке влияния ингаляционных глюкокортикостероидов на гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую систему, однако этот тест является более подходящим для оценки пациентов с высокими уровнями кортизола в моче по сравнению с пациентами у которых наблюдаются низкие уровни. При сборе образцов мочи всегда встречаются затруднения, образцы мочи часто являются неполными, что приводит к сложности в интерпретации, и в дальнейшем результаты исследования могут иметь небольшую ценность. Поэтому такое исследование функции гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой системы не считается оптимальным, но если оно проводится, моча должна быть собрана в условиях контролируемой обстановки. Для достижения этой цели дети должны находиться в стационаре в те дни, когда проводится сбор мочи.

Оценка гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой системы путем проведения исследования спонтанной секреции кортизола может идентифицировать только детей, имеющих довольно серьезные отклонения со стороны гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой системы, которые проявляются в нестрессовом состоянии. Чаще всего дети, получающие лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, имеют нормальную концентрацию кортизола в нестрессовом состоянии и не могут отвечать соответствующим увеличением концентрации кортизола в сыворотке крови во время стресса (например, инфекции, травмы и т.д.). В процессе проведения исследования эти дети не могут быть заранее идентифицированы путем измерения кортизола в плазме крови и в моче, как описано выше. Поэтому важно, чтобы оценка системной безопасности лекарственного препарата для ингаляций у детей всегда включала 2 различных фармакодинамических исследования безопасности, описанных выше. Выбранные исследования должны быть обоснованы.

113. Скорость роста не следует рассматривать как наиболее подходящий и единственный параметр оценки системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов. Рост ребенка может быть нормальным, но гипоталамо-гипофизарная надпочечниковая система может быть подавлена. При этом оценку роста следует рассматривать одновременно с оценкой воздействия на гипоталамо-гипофизарную надпочечниковую систему, при которой системная безопасность устанавливается путем выполнения исследований фармакодинамической эквивалентности с выполнением:

а) точного измерения линейного роста в течение 12 месяцев или больше (предпочтительный метод) и оценкой массы тела;

б) кнемометрии, которая не относится к показателям оценки линейного роста, но является чувствительным фармакодинамическим тестом для оценки системного действия глюкокортикостероидов, позволяющим установить его влияние на организм путем замедления скорости роста костей голени. Краткосрочные изменения, подтверждающие более низкую скорость роста костей голени в течение 4 - 8 недель, измеренную с помощью кнемометрии, плохо коррелируют с линейными измерениями роста и могут приводить к завышенной оценке любых потенциальных воздействий глюкокортикостероидов на рост человека. Тем не менее, кнемометрия является чувствительным и полезным методом используемым в качестве суррогатного маркера роста, если исследуемый лекарственный препарат сравнивают с хорошо известным референтным лекарственным препаратом с четко определенным профилем безопасности. Используемая таким образом кнемометрия может быть показателем эквивалентности. Кнемометрия является валидированным, точным, воспроизводимым, но продолжительным исследованием. Поэтому продолжительность кнемометрии менее 4 недель следует специально обосновывать.

114. Если фармакокинетические исследования с участием детей проводятся для оценки системной безопасности, концентрация действующего вещества должна быть измерена в плазме.

115. Любые методы оценки системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых у взрослых или детей должны быть описаны и обоснованы в программе исследований и в регистрационном досье лекарственного препарата для ингаляций.

116. В соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, разработчик (производитель) вправе обратиться в уполномоченные органы или экспертные организации государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены) за научной и предрегистрационной консультацией в соответствии с законодательством этих государств.