VIII. Особенности проведения исследований лекарственных препаратов для ингаляций с участием детей и подростков

127. Для разработки лекарственных препаратов для ингаляций для применения у детей и подростков, при подтверждении терапевтической эквивалентности 2 лекарственных препаратов для ингаляций, следует провести фармакокинетические и фармакодинамические и (или) клинические исследования. Такие исследования проводятся для всего возрастного диапазона детского возраста, при этом следует, исходя из информации о предполагаемом применении лекарственного препарата для ингаляций, предусмотреть их проведение отдельно для каждой возрастной подгруппы (менее 2 лет, от 2 до 5 лет, от 6 до 12 лет).

128. Клинические исследования могут проводиться с участием подростков, при этом следует обосновать, для каких возрастных групп подростков исследование будет проводиться, а для каких нет.

129. Данные, полученные в ходе проведения исследований с участием взрослой популяции, следует учитывать при разработке лекарственного препарата для детей. Существуют различия между взрослыми и детьми и, особенно, детьми младшего возраста (а также между детьми больными бронхиальной астмой и детьми с нормальной функцией дыхательных путей), которые могут повлиять на результаты оценки эффективности и безопасности применения лекарственного препарата у детей. Поэтому экстраполяция результатов исследований у взрослых на детей может быть небезопасна и неоправдана для следующих видов исследований:

а) исследование, проводимое с участием взрослых;

б) исследование, проводимое с участием взрослых в сочетании с данными in vitro;

в) исследование, проводимое с участием суррогатной группы взрослых пациентов;

г) исследование, проводимое с участием здоровых детей.

Лекарственные препараты могут быть эквивалентными у взрослых, но могут быть неэквивалентны у детей.

130. Дыхательные пути детей младшего возраста отличаются от дыхательных путей взрослых. Также количество дозы вдыхаемого лекарственного препарата для ингаляций, достигающего нижних дыхательных путей, у детей будет отличаться от доставленного количества лекарственного препарата для ингаляций у взрослых. Ребенок имеет иной профиль дыхания, дыхательные объемы отличающиеся от дыхательных объемов взрослых, геометрию дыхательных путей и т.д. Сопротивление дыхательных путей и инспираторный (на вдохе) поток различаются у детей старшего и младшего возраста.

131. Характеристики устройства доставки, которым комплектуется лекарственный препарат для ингаляций, могут не позволять правильно его применить у детей. Это может привести к изменению соотношения "польза - риск" для лекарственного препарата у ребенка по сравнению с тем, которое наблюдалось у взрослых в связи с тем, что:

а) использование не активируемых дыханием дозирующих ингаляторов под давлением ребенком младшего возраста не позволяет добиться такого же эффекта, что при использовании взрослыми, поскольку дети младшего возраста не способны обеспечить необходимый уровень координации вдоха лекарственного препарата и запуска устройства, что в результате может привести к потере терапевтического эффекта;

б) использование спейсера с не активируемым дыханием дозирующим ингалятором под давлением может увеличить количество поступающей в легкие вдыхаемой дозы лекарственного препарата до 200%, в зависимости от характеристик спейсера, возраста детей и техники ингаляции. При сравнении 2 лекарственных препаратов для ингаляций, применяемых с не активируемым дыханием дозирующим ингалятором под давлением, эквивалентность может быть подтверждена при условии их применения без спейсера, но не будет подтверждена при применении их со спейсером;

в) благодаря внутреннему сопротивлению ингалятора сухого порошка такой ингалятор труднее использовать у детей, чем у взрослых. Поэтому при сравнении 2 ингаляторов сухого порошка, которые могут быть эквивалентны у взрослых, такая эквивалентность может быть не подтверждена у детей, для которых характерна более низкая пиковая скорость вдоха (пиковый инспираторный поток).

132. Риски и нежелательные реакции применения ингаляционных глюкокортикостероидов отличаются в разных возрастных группах. Дети и молодые люди по сравнению с пожилыми людьми более восприимчивы к системным нежелательным явлениям, в том числе, угрожающим жизни. Поэтому если подтверждена эквивалентность сравниваемых лекарственных препаратов в отношении системной безопасности у взрослых, это не может являться доказательством эквивалентной безопасности лекарственных препаратов у детей. С другой стороны, местные нежелательные явления гораздо реже встречаются у детей, чем у взрослых. Таким образом, различия, существующие между исследуемым и референтным лекарственными препаратами для ингаляций, могут быть клинически незначимы у взрослых, но клинически значимы у детей.

133. Если новый лекарственный препарат для ингаляций предназначен для применения у детей, следует подтвердить его эквивалентную эффективность и безопасность. Следует определить диапазон доз применения у детей. Новый лекарственный препарат (с определенным соответствующим спейсером и без определенного соответствующего спейсера, если активное вещество доставляется через не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением) должен позволять достигнуть такой же величины нижней границы диапазона доз, разрешенного для использования у детей как и референтный лекарственный препарат для ингаляций. Иногда это условие будет требовать разработки новой более низкой дозировки лекарственного препарата. Если референтный лекарственный препарат для ингаляций не разрешен для применения у детей, возможно проведение полной клинической разработки нового лекарственного препарата, предназначенного для детей, которая включает в себя определение диапазона доз, интервала между приемами лекарственного препарата, минимально эффективной дозы и максимальной общей суточной дозы лекарственного препарата для ингаляций. В дополнение к подтверждению эквивалентной эффективности следует подтвердить, что профиль безопасности является неизменным или улучшается по сравнению с референтным лекарственным препаратом, особенно в отношении системной безопасности для максимальных значений диапазона разрешенных к применению доз.

134. Если показания для применения лекарственного препарата включают в себя его применение у детей, следует руководствоваться следующим алгоритмом клинической разработки лекарственного препарата:

а) клинические исследования с участием детей не проводятся, если в процессе исследования эквивалентности in vitro подтверждены все критерии эквивалентности в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства и выполнено одно из следующих условий:

устройство для ингаляции исследуемого лекарственного препарата, планируемого к применению у детей, идентично устройству для ингаляции референтного лекарственного препарата;

дозирующее устройство исследуемого лекарственного препарата представляет собой не активируемый дыханием дозирующий ингалятор под давлением со спейсером, идентичный устройству референтного лекарственного препарата, который применяется в педиатрической популяции, или дозирующее устройство исследуемого лекарственного препарата снабжено спейсером, аналогичность которого подтверждена в соответствии с подразделом 1 раздела III настоящего Руководства;

б) следует обосновать отказ от проведения клинических исследований с участием детей, если в процессе проведения исследования эквивалентности in vitro подтверждены все критерии эквивалентности в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства и выполнены следующие условия:

ингаляционное устройство исследуемого лекарственного препарата не идентично ингаляционному устройству референтного лекарственного препарата, применяющегося в педиатрической популяции;

ингаляционное устройство исследуемого лекарственного препарата разрешено к применению в педиатрической популяции с лекарственным препаратом, содержащим иное активное вещество.

Для обоснования отказа от проведения клинических исследований с участием детей следует представить сравнительные данные исследования эквивалентности in vitro исследуемого и референтного лекарственных препаратов для ингаляций, в которых установлено сопоставимое распределение частиц по размерам с учетом скорости воздушного потока и клинически приемлемый для детей диапазон перепада давления и объема воздуха (в соответствии с подразделом 4 раздела IV и подразделом 2 раздела V настоящего Руководства). При этом если существуют различия в скоростях воздушного потока между исследуемым и референтным лекарственными препаратами для ингаляций, путем проведения соответствующих исследований следует подтвердить терапевтическую эквивалентность этих лекарственных препаратов для ингаляций у детей (в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства);

в) в детской популяции следует провести клинические исследования оценки способности детей выполнять минимальный дыхательный маневр (создавать необходимую пиковую скорость вдоха для активации ингаляционного устройства), если в процессе исследования эквивалентности in vitro подтверждены все критерии эквивалентности в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства и выполнены следующие условия:

ингаляционное устройство исследуемого лекарственного препарата не идентично ингаляционному устройству референтного лекарственного препарата, применяемого в педиатрической популяции;

ингаляционное устройство исследуемого лекарственного препарата применяется у взрослых, но не разрешено для применения в педиатрической популяции (устройство ранее никогда не применялось у детей).

Результаты клинических исследований способности детей выполнять минимальный дыхательный маневр (создавать минимальную пиковую скорость выдоха (в соответствии с разделом III настоящего Руководства) должны сопровождаться представлением результатов сравнительных данных исследования in vitro между исследуемым и референтным лекарственными препаратами для ингаляций, в которых установлено сопоставимое распределение частиц по размерам с учетом скорости воздушного потока и клинически приемлемый для детей диапазон перепада давления и объема воздуха. При этом если существуют различия по скорости воздушного потока между исследуемым и референтным лекарственными препаратами для ингаляций, путем проведения соответствующих исследований следует подтвердить терапевтическую эквивалентность этих лекарственных препаратов у детей, в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства.

135. Если для обоснования отказа от проведения клинических исследований не применимо ни одно из описанных в пункте 134 настоящего Руководства условий, следует провести клиническую разработку лекарственного препарата с участием детей, включающую в себя подтверждение терапевтической эквивалентности в отношении эффективности и безопасности лекарственного препарата для ингаляций, применяемого у детей. Эквивалентная эффективность подтверждается путем проведения соответствующих фармакодинамических и (или) клинических исследований эффективности лекарственного препарата для ингаляций (или исследования бронходилатации, которые оценивают улучшение дыхательной функции, или бронхопротективные исследования (в соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства). Следует провести оценку клинически значимых и соответствующих возрасту переменных эквивалентной эффективности (первичных и вторичных - по мере необходимости). Доказательная база в отношении лучших (предпочтительных) методов оценки бронходилатации и бронхопротекции у детей ограничена, поэтому их выбор должен основываться на научных данных и результатах оценки экспертами в данной области педиатрии. Выбранные для оценки бронходилатации и бронхопротекции у детей параметры, характеризующие эффективность лекарственного препарата для ингаляций следует обосновать.

136. Следует доказать эквивалентную безопасность лекарственного препарата для ингаляций. Системную безопасность следует подтвердить результатами изучения фармакокинетической эквивалентности, если это возможно и оправдано, или фармакодинамической эквивалентности. Возможность использования фармакокинетических данных будет зависеть от особенностей лекарственного препарата для ингаляций и качества анализа концентрации действующего вещества лекарственного препарата для ингаляций в биологических жидкостях. Если использование фармакокинетических данных обосновано, эти данные могут быть достаточными для подтверждения эквивалентной системной безопасности исследуемого лекарственного препарата для ингаляций у детей. Для фармакодинамической оценки лекарственного препарата для ингаляций следует провести оценку ингаляции максимальной рекомендуемой общей суточной дозы и оценку режима применения более низких доз лекарственного препарата в течение соответствующего периода времени.

137. Следует представить данные, подтверждающие, что исследование обладает достаточной чувствительностью и позволяет установить, что исследуемый и референтный лекарственные препараты для ингаляций терапевтически эквивалентны.

138. Если разные возрастные группы детей включены в одно клиническое исследование, следует выполнить стратификацию по возрастным группам.

139. В отношении фармацевтической разработки лекарственных препаратов для ингаляций для лечения бронхиальной астмы у детей в целях подтверждения их терапевтической эквивалентности следует руководствоваться положениями подразделов 1 и 2 раздела V настоящего Руководства. При этом если терапевтическая эквивалентность подтверждается путем проведения анализа клинической конечной точки эффективности, границы эквивалентности должны быть специально обоснованы, а не экстраполированы из исследований с участием взрослых. При обосновании выбранных границ эквивалентности следует учитывать возраст исследуемых и тяжесть их бронхиальной астмы.