1. Легочное распределение

42. Исследования легочного распределения изучают степень и характер распределения ингалированного действующего вещества.

43. Вспомогательные вещества, устройства или различные характеристики аэрозоля лекарственных препаратов для ингаляций могут оказывать значительное влияние на легочное распределение, эффективность и безопасность лекарственных препаратов для ингаляций. В случае если не подтверждена эквивалентность исследуемого лекарственного препарата референтному лекарственному препарату для ингаляций на основании данных in vitro, одним из способов подтверждения его эквивалентной эффективности может быть сравнение легочного распределения.

44. Исследования легочного распределения проводятся в виде двойных слепых перекрестных исследований с использованием клинически значимой дозы лекарственного препарата для ингаляций, которая определяется на основе данных in vitro. Эти исследования проводятся в целевой группе пациентов.

45. Легочное распределение может быть исследовано путем проведения фармакокинетических или визуализационных исследований.

46. Несмотря на то, что при проведении фармакокинетических исследований получают косвенные данные о распределении лекарственного препарата для ингаляций путем анализа его концентрации в плазме крови или моче, такие исследования более предпочтительны, в связи с тем, что фармакокинетические исследования:

а) просты в выполнении;

б) безопасны (ввиду отсутствия облучения субъектов исследования);

в) позволяют избежать риска изменения состава и лекарственной формы лекарственного препарата в процессе нанесения радиоактивной метки;

г) позволяют легко подтвердить наличие линейной зависимости "доза - ответ".

47. Фармакокинетические исследования оценивают общее системное воздействие лекарственного препарата для ингаляций (для оценки безопасности этого препарата), при этом абсорбция действующего вещества в легких (для оценки легочного распределения и эффективности) должна быть отделена от абсорбции действующего вещества в желудочно-кишечном тракте. Фармакокинетические исследования могут учитывать действующее вещество, выделяемое путем мукоцилиарного клиренса.

48. Среди недостатков фармакокинетических исследований необходимо отметить:

невозможность дифференцированного изучения распределения действующего вещества в различных зонах легких после ингаляции;

невозможность оценить в отдельных случаях плазменные (мочевые) концентрации действующего вещества;

высокую вариабельность результатов в случае если плазменные (мочевые) концентрации действующего вещества находятся вблизи нижнего предела их количественного определения.

49. В некоторых случаях эквивалентное легочное распределение, подтвержденное фармакокинетическими исследованиями и данными о безопасности действующего вещества (например, результаты фармакокинетического исследования в рамках изучения фармакологической безопасности), может рассматриваться в качестве достаточного обоснования терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов для ингаляций (если это оправдано). Терапевтическая эквивалентность доказывается с помощью проведения соответствующих фармакодинамических и (или) клинических исследований.

50. Эквивалентное легочное распределение, установленное путем проведения визуализационных исследований, может рассматриваться в качестве подтверждающих данных необходимых для оценки терапевтической эквивалентности в рамках изучения эффективности лекарственных препаратов.

51. В случае если эквивалентное легочное распределение подтверждено при проведении визуализационных исследований, для оценки терапевтической эффективности следует провести соответствующие фармакокинетические исследования или соответствующие клинические исследования.

52. В случае если для оценки терапевтической эффективности взамен фармакокинетических исследований проводятся визуализационные исследования, то заявителю следует обосновать проведение этих исследований.

53. У взрослых проведение исследования легочного распределения (по возможности) и исследования in vitro характеристик действующего вещества, сравнивающие новый лекарственный препарат с референтным лекарственным препаратом, следует оценить до проведения терапевтических исследований эквивалентности лекарственного препарата для ингаляций.

54. Проведение исследования легочного распределения у детей не приемлемо. Фармакокинетические исследования проводимые в качестве суррогатной замены клинических исследований эффективности лишь косвенно характеризуют эффективность лекарственного препарата для ингаляций, они увеличивают фармакологическую нагрузку на организм ребенка и не имеют достаточных преимуществ перед фармакодинамическими и (или) клиническими исследованиями по оценке терапевтической эквивалентности. Визуализационные исследования с участием детей также не проводятся.