Рекомендации по мониторингу МОБ

Высокоэффективным методом диагностики и мониторинга МОБ при ОПЛ является метод FISH, чувствительность которого составляет 1:1000, однако отсутствие маркера при этом исследовании не означает отсутствие МОБ. Отсутствие МОБ всегда должно быть подтверждено методом ПЦР.

Мониторинг МОБ необходим для определения терапевтической тактики при ОПЛ с самых ранних этапов постремиссионной терапии.

Достигнутая молекулярная ремиссия (метод ПЦР для определения молекулярной ремиссии должен выявлять не менее одной опухолевой клетки на 10 тыс. нормальных, т.е. его чувствительность составляет 10^-4) является принципиальным моментом в лечении ОПЛ, поскольку отсутствие молекулярной ремиссии после выполнения интенсивной консолидации свидетельствует о неизбежном рецидиве и требует изменения терапевтической тактики.

Мониторинг МОБ позволяет использовать более интенсивное лечение у пациентов, у которых риск развития рецидивов выше, в то время как при меньшем риске пациентам может быть понижена интенсивность лечения, что позволит уменьшить частоту нежелательных явлений терапии, в том числе частоту возникновения вторичных опухолей.

Пациентам, у которых после завершения консолидации продолжает определяться химерный транскрипт (чувствительность метода 10^-4), необходимо продолжить интенсивную терапию с целью предупреждения развития рецидива (использовать препараты мышьяка, предлагать пациенту трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)).

Пациентам, у которых выявлен возврат МОБ (молекулярный рецидив), необходимо продолжить и модифицировать терапию с целью предупреждения развития рецидива. В случае раннего (до года ПР) молекулярного рецидива следует модифицировать терапию (например, ввести в протокол цитарабин** - провести программу 7 + 3 с даунорубицином** в дозе 60 мг/м² в сочетании с 30-дневным приемом ATRA**, постараться получить молекулярный ответ и обязательно реализовать проект ТГСК. При позднем рецидиве (от года ПР) на фоне постоянной поддерживающей терапии следует также выполнить курс 7 + 3 + ATRA** (с идарубицином**) с дальнейшей постоянной поддерживающей терапией.

Оптимальной терапией при развитии любого варианта молекулярного рецидива является терапия мышьяка триоксидом в течение минимум 6 мес.

Молекулярный мониторинг особенно важен в первые 12 мес. после завершения интенсивной консолидации. По нашим наблюдениям, у подавляющего большинства пациентов молекулярная ремиссия достигается после 3 курсов ХТ, а большая часть молекулярных и/или гематологических рецидивов наблюдается через 18 - 24 мес. после достижения ПР. У пациентов, которым индукция ремиссии (ИР) осуществляется ATO в сочетании с ATRA**, молекулярная ремиссия достигается в подавляющем большинстве случаев после 1 - 2 курсов, а вероятность развития рецидива крайне низкая.

Строгость в выполнении мониторинга в течение 12 мес. после консолидации (~ 18 мес лечения) определяется исходным числом лейкоцитов, т.е. у пациентов с числом лейкоцитов в дебюте заболевания > 10 x 10⁹/л маркеры МОБ необходимо мониторировать значительно чаще - 1 раз в 2 - 3 месяца, поскольку вероятность рецидива у них более высокая. У пациентов, у которых маркер МОБ персистирует и после 3-го курса консолидации, необходимо рассматривать возможность изменения терапевтической тактики (применение мышьяка, выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)). Мониторинг следует осуществлять после каждого нового последующего метода воздействия.

ПЦР-анализ клеток КМ является более чувствительным, чем ПЦР-анализ клеток ПК.

Прежде чем принимать терапевтические решения, основанные на данных молекулярного мониторинга, необходимо повторно получить положительный результат ПЦР-анализа. Причем, чтобы уменьшить вероятность получения ошибочных результатов из-за методических погрешностей или путаницы образцов, транскрипт должен выявляться при анализе свежеполученных клеток КМ. Все лаборатории, которые проводят ПЦР-анализ, на основании результатов которого изменяется терапия, должны иметь очень жесткий внутренний контроль качества выполнения анализов и участвовать во внешнем контролировании. Для исключения ошибок в диагнозе молекулярного рецидива следует выполнять одновременно FISH-анализ. Однократного выявления транскрипта методом ПЦР и подтверждения положительного результата FISH-анализом достаточно для установления молекулярного рецидива. Если отсутствует возможность выполнять FISH-анализ, то повторный ПЦР-анализ следует выполнять в более ранние сроки - через 14 дней после получения первых положительных результатов.

Мониторинг МОБ следует проводить и у пациентов во второй морфологической ремиссии ОПЛ, особенно когда осуществляется подготовка к выполнению трансплантации аутологических гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Заготовка аутотрансплантата возможна только при достижении молекулярной ремиссии, подтвержденной дважды.

Определение маркеров МОБ после ауто- или алло-ТГСК позволяет выбирать необходимую терапевтическую тактику. Обнаружение транскрипта в течение 3 мес после ТГСК указывает на неизбежность рецидива, и в указанной ситуации самым оптимальным препаратом является ATO.

Для мониторинга МОБ у пациентов с ОПЛ в ремиссии:

Рекомендуется всем пациентам проводить молекулярно-генетическое исследование МОБ при лейкозах методом ПЦР каждые 2 мес. в течение первого года лечения, затем 1 раз в 3 месяца в течение 2 лет после завершения консолидации [1, 3, 4, 12 - 14].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: больным из группы низкого риска (лейкоциты в дебюте заболевания < 10 x 10⁹/л) при достижении ими молекулярной ремиссии мониторинг можно осуществлять только в течение первого года лечения.

Рекомендуется использовать КМ в качестве материала для определения МОБ, поскольку исследование МОБ в КМ более достоверно (выше чувствительность), чем в ПК [14].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется для пациентов с ПЦР-позитивным результатом, полученным после консолидации, исследование КМ повторить спустя 2 недели (желательно как в местной, так и в референс-лаборатории для получения независимого результата) [2, 4].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3 - 6 месяцев молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [2, 15].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3 - 6 месяцев выполнение молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus) с целью уточнения риска реактивации вирусного гепатита и в случае необходимости - ее профилактики [2, 16, 17].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ОПЛ, а также в случае развития рецидива и после выполнения алло-ТГСК определение основных групп крови по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) для возможности выполнения заместительной гемокомпонентной терапии при наличии показаний до, во время или после терапии [2, 18].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется всем пациентам с рецидивом ОПЛ после достижения второй и последующих ремиссий консультация в трансплантационном центре с целью определения целесообразности и возможности выполнения ауто- или алло-ТГСК [1 - 3, 5].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень достоверности доказательств - 5)