3.1.3. Вторая и следующие линии терапии ИТК пациентов с ХМЛ

- Рекомендуется всем пациентам в ХФ и ФА использование ИТК2 (нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб) как препаратов 2 и последующих линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии и всем пациентам в БК как препаратов 2 и последующих линий в режиме монотерапии, а также в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами (для нилотиниба**, дазатиниба** назначение при БК вне зарегистрированных показаний) [18, 32 - 37].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: применение ИТК2 во 2 линии терапии ХМЛ эффективно как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу**. У 59% пациентов в ХФ ХМЛ при применении нилотиниба** во 2 линии лечения у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба** был достигнут БЦО, при этом у 45% пациентов наблюдался ПЦО [34]. Во 2 линии терапии нилотиниб** назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [34]. Применение дазатиниба** во 2 линии терапии у пациентов в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу** позволило добиться БМО у 55% пациентов при непереносимости и у 43% - при резистентности [32]. Использование дазатиниба** в ФА позволило достичь БЦО у 33% и ПЦО у 24% больных [27]. Применение этого препарата при БК позволило получить БЦО у 25% пациентов с миелоидным БК и 50% пациентов с лимфоидным БК в течение 24 месяцев, однако эти ответы не были длительными [35]. Рекомендуемая доза дазатиниба** во 2 и последующих линиях для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут [26].

Бозутиниб - ингибитор киназы BCR-ABL, а также киназ семейства SRC, в том числе SRC, LYN и HCK. Препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGFR. Стандартная доза - 500 мг в сутки. В случае нежелательных явлений, препятствующих продолжению терапии в стандартной дозе, доза может быть снижена до 400 и 300 мг 1 раз в сутки (табл. 5). Нет данных об эффективности повышения дозы бозутиниба при неэффективности стандартной дозы препарата. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата при недостаточной эффективности его стандартной дозы нецелесообразно.

Бозутиниб также оказался эффективным у пациентов с резистентностью (n = 200) или непереносимостью (n = 88) предшествующей терапии иматинибом**. При медиане наблюдения 24 мес. кумулятивная частота достижения ПГО, БЦО и ПЦО составила 77%, 57% и 46% соответственно, БМО и глубокий МО были получены у 35% и 28% [37]. Бозутиниб также показал эффективность у пациентов с неудачей терапии не только иматинибом**, но и ИТК2 (дазатиниб**, нилотиниб**). ПГО, ПЦО и БМО достигли 62/86 (72%), 16/72 (22%) и 20/78 (25%) пациентов соответственно после терапии иматинибом** и дазатинибом**. Эти же показатели были зарегистрированы у 20/26 (77%), 5/24 (21%) и 1/19 (5%) пациентов, ранее получавших иматиниб** и нилотиниб** [33]. Таким образом, небольшая доля пациентов с предшествующей неудачей терапии двумя ИТК на фоне приема бозутиниба могла достигать не только ПГО, но и более глубоких (цитогенетических и молекулярных) ответов.