3.6 Лекарственное лечение

- Рекомендуется врачом-онкологом пациентам с ГЦР лекарственная противоопухолевая терапия для улучшения выживаемости и контроля роста опухоли при [53 - 58]:

- наличии объективных признаков опухолевого процесса и удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG (Приложение Г2));

- сохранной функции печени (классе A или B по Child-Pugh, 5 - 7 баллов);

- невозможности применения локальных методов лечения (резекции, трансплантации печени, (химио-) эмболизации опухолевых узлов);

- внутрипеченочном локализованном ГЦР (как терапия ожидания трансплантации).

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: для проведения лекарственной терапии необходима морфологическая (цитологическая/гистологическая) верификация опухолевого процесса, но она не требуется, если на фоне известного цирроза печени выявляется типичная для ГЦР рентгенологическая картина гиперваскулярной опухоли печени (с "вымыванием" контраста в венозной фазе) по данным 2 независимых контрастных исследований (КТ и МРТ).

ГЦР - опухоль, устойчивая к цитотоксической терапии, поэтому рекомендуется в первую очередь рассмотреть возможность лечения в рамках клинических исследований.

Декомпенсация цирроза печени конкурентно влияет на выживаемость. Необходим мониторинг функции печени, проведение активной профилактики осложнений цирроза печени и их лечение.

При суб- и декомпенсированном циррозе (класса B/C по Child-Pugh) цитотоксическое лечение не проводится.

- Рекомендуется в 1-й линии системной терапии ГЦР сорафениб** или ленватиниб** [53 - 56].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: лечение проводится под наблюдением врача-онколога непрерывно до появления объективных (подтвержденных КТ/МРТ) признаков прогрессирования заболевания, явлений непереносимой токсичности или декомпенсации сопутствующих заболеваний. Опухолевый тромбоз магистральных сосудов (чаще воротной вены и/или ее внутрипеченочных ветвей) не является противопоказанием к лечению сорафенибом**. Терапия ГЦР, прогрессирующего после трансплантации печени (на фоне иммуносупрессивной терапии), сопровождается более выраженной токсичностью. Переносимость ленватиниба** в этой группе пациентов изучена недостаточно; рекомендуется начинать с 8 мг/сут., при хорошей переносимости в течение 10 - 14 дней доза может быть увеличена до 12 мг/сут.

Режим применения ленватиниба** зависит от исходного веса пациента: для пациентов с массой тела 60 кг лечение начинается с дозы 12 мг/сут. однократно, для пациентов с массой < 60 кг - с разовой суточной дозы 8 мг.

Токсические эффекты, ассоциированные с применением сорафениба** и ленватиниба** (диарея, артериальная гипертония, ладонно-подошвенный синдром), являются биологическим предиктором лучшей выживаемости при условии продолжения терапии, целесообразно предпринять все меры по коррекции токсических эффектов, в первую очередь своевременно снизить суточную дозу препарата.

- Рекомендуется регорафениб** в качестве 2 линии терапии ГЦР при его прогрессировании на фоне терапии 1-й линии препаратами из группы ингибиторов протеинкиназы (мультикиназными ингибиторами) (таблица 1) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [57].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: регорафениб** назначается, если в 1-й линии терапии сорафенибом** в дозе 400 мг/сут. была отмечена его переносимость, при условии удовлетворительного состояния пациента (ECOG 0/1) и компенсированной функции печени (классе A по Child-Pugh) в стандартном режиме - 160 мг/сут. однократно в 1 - 21-й дни, курс 4 нед., а пациентам, имеющим факторы риска развития токсичности (на фоне приема сорафениба** в дозе 400 мг/сут. эпизоды декомпенсации цирроза печени, плохо контролируемая сопутствующая патология), - в начальной дозе 120 мг/сут. в 1 - 21-й дни 4-недельного цикла. При начале лечения в сниженной дозе при отсутствии токсичности II и последующих степеней через 10 - 12 дней от начала курса оправданно увеличение суточной дозы до стандартной рекомендуемой (160 мг/сут.). При непереносимости сорафениба** к моменту окончания 1-й линии терапии (< 400 мг/сут.) рекомендуется терапия моноклональными антителами к PD-1.

- Рекомендуется кабозантиниб 60 мг в день в качестве 2 - 3 линии терапии ГЦР после прогрессирования на фоне терапии сорафенибом**. (таблица 1) [58].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется терапия препаратами моноклональных антител - ингибиторами контрольных точек иммунного надзора #ниволумабом** или #пембролизумабом** в качестве 2-й и 3-й линий терапии прогрессирующего ГЦР, а также у пациентов, не переносящих препараты из группы ингибиторов протеинкиназ (мультикиназные ингибиторы) сорафениб**/ленватиниб**/регорафениб**/кабозантиниб или имеющих противопоказания к терапии этими препаратами (таблица 1) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [12, 59 - 60].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: пациентам назначается #ниволумаб** в одном из дозовых режимов (выбор режима не влияет на клиническую эффективность) или #пембролизумаб** до клинически значимого прогрессирования опухоли. Оправданно применение #ниволумаба** у пациентов с классом В цирроза печени по Child-Pugh (7 - 9 баллов). Нет данных о негативном влиянии иммунотерапии на течение цирроза печени. Вероятность реактивации вирусных гепатитов низкая, хотя в случаях HBs-положительного хронического вирусного гепатита В необходима одновременная противовирусная терапия аналогами нуклеозидов в течение всего противоопухолевого лечения.

Фиброламеллярная карцинома, как правило, нечувствительна к терапии препаратами из группы моноклональных антител к PD-1 (ингибиторам контрольных точек иммунного надзора).

- Рекомендуется терапия противоопухолевыми препаратами (таблица 1) в качестве лечебной опции у пациентов с ГЦР без цирроза, например, при фиброламеллярной карциноме в качестве 2-й линии терапии для улучшения контроля роста опухоли, улучшения качества жизни пациентов [12, 61, 62, 85].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: применяются платиносодержащие режимы в сочетании с #гемцитабином** (таблица 1). При смешанном гистологическом варианте - гепатохолангиоцеллюлярном раке в 1-й линии лечения предпочтение отдается цитостатической химиотерапии, поскольку считается, что прогноз жизни определяется холангиоцеллюлярным компонентом опухоли, как наиболее злокачественным. Она не увеличивает продолжительность жизни и эффективна в менее чем в 20% случаев.

- Рекомендуется для оценки эффективности противоопухолевого лечения у пациентов с ГЦР проводить мультифазную КТ и/или МРТ (с контрастным усилением) каждые 2 - 3 мес. по критериям RECIST 1.1 (Приложение Г4) и/или mRECIST (для опухолевого поражения печени при циррозе) [63].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: определение уровня АФП в динамике показано пациентам с исходно высоким его значением; самостоятельного клинического значения этот показатель не имеет.