Таблица 9. Режимы назначения ИПК BRAF и MEK (для всех режимов назначения УДД 2, УУР A)

- Не рекомендуется проводить терапию ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации MAPK-сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ИПК BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF [265, 266].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Не рекомендуется следующее комбинирование ИПК BRAF и MEK-дабрафениба с кобиметинибом и вемурафениба с траметинибом, так как такие комбинации не изучены.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений ИПК BRAF и MEK, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения рекомендуется регулярно проводить осмотр кожных покровов пациента. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного или операционного материала, при этом терапия ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата [125, 278, 280].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При проведении терапии ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8 - 10 нед, не допуская перерывов в приеме препаратов на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. табл. 7, раздел 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 - см. http://medradiology.moscow/d/1364488/d/no46_2018_recist_11.pdf) [129, 281, 282].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ИПК BRAF либо комбинации ИПК BRAF и MEK или появления признаков непереносимости такой терапии при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется перевести пациента на терапию МКА-блокаторами PD1 или комбинацию МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [268 - 274, 283]. Режимы применения приведены в табл. 10.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: монотерапия МКА-блокаторами PD-1 и комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 демонстрируют сходные результаты у пациентов с меланомой, резистентной к ИПК BRAF и MEK. Однако комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 была связана с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с монотерапией [284].