3.4.2.3.1. Результаты исследований системной противоопухолевой терапии, обосновывающие выбор лечебного режима у пациентов с ПКР

Исследования терапии 1-й линии

В двух рандомизированных исследованиях III фазы, сравнивавших комбинацию бевацизумаба** и ИФН-** с монотерапией ИФН-** в 1-й линии терапии распространенного сПКР у пациентов групп благоприятного и промежуточного прогноза MSKCC, перенесших нефрэктомию, было продемонстрировано преимущество БПВ в группе комбинированного лечения (8,4 мес против 4,9 мес и 10,4 мес против 5,5 мес соответственно) [175, 176]. Однако ни в одном протоколе достоверного различия в ОВ между группами отмечено не было. Терапия бевацизумабом** была ассоциирована с развитием НЯ, свойственных антиангиогенным препаратам, таких как слабость (76%) и АГ (13%). Специфичным для бевацизумаба** НЯ оказалась протеинурия (22%) [176].

В исследовании III фазы, сравнивавшем сунитиниб** и ИФН-** в 1-й линии терапии диссеминированного сПКР у пациентов групп благоприятного и промежуточного прогноза MSKCC после удаления первичной опухоли, было продемонстрировано достоверное преимущество сунитиниба** в отношении времени до прогрессирования (11 и 5 мес соответственно, p < 0,000 001). Показатели ОВ в группах не достигли статистически значимых различий (26,4 и 21,8 мес соответственно, p = 0,05). Помимо АГ (24%), диареи (53%) и ладонно-подошвенного синдрома (20%) терапия сунитинибом оказалась ассоциирована с несколько большим риском развития гематологической токсичности, чем при использовании других антиангиогенных препаратов (нейтропения - 37%) [177].

Пазопаниб** сравнивали с плацебо в рандомизированном исследовании III фазы, включившем пациентов с распространенным сПКР групп промежуточного и хорошего прогноза MSKCC, перенесших нефрэктомию с терапией ИФН- или без нее. В группе пазопаниба было достигнуто достоверное преимущество БПВ по сравнению с группой плацебо как у пациентов, ранее не получавших терапии (11,1 и 2,8 мес соответственно), так и у пациентов с опухолями, резистентными к цитокинам (9,2 и 4,2 мес соответственно) [178]. Назначение пазопаниба** не увеличивало ОВ. Терапия пазопанибом** была ассоциирована с развитием характерных для TKI НЯ, таких как диарея (63%), слабость (55%) и АГ (46%). Специфичным НЯ, ассоциированным с терапией пазопанибом, являлась печеночная токсичность (элевация аланинаминотрансферазы - 31%) [179].

Темсиролимус изучали в рандомизированном исследовании III фазы в 1-й линии терапии пациентов с распространенным, преимущественно сПКР, группы плохого прогноза, перенесших нефрэктомию. Пациентов рандомизировали в 3 группы, получавшие темсиролимус, ИФН-** или их комбинацию. В группе пациентов, получавших только темсиролимус, БПВ была выше по сравнению с пациентами, получавшими ИФН- или комбинацию препаратов (5,5, 3,1 и 4,7 мес соответственно). Монотерапия темсиролимусом также обеспечивала преимущество ОВ по сравнению с ИФН- и комбинированной терапией (10,9, 7,3 и 8,4 мес соответственно). Терапия темсиролимусом была ассоциирована с развитием ряда НЯ, характерных для ингибиторов mTOR, таких как стоматит (20%), инфекция (27%) и пульмониты (2%); среди специфических лабораторных отклонений следует отметить анемию (45%), гипергликемию (27%) и гиперлипидемию (24%) [180]. Открытое рандомизированное клиническое исследование II фазы CABOSUN (n = 157) было направлено на изучение сравнительной эффективности и безопасности кабозантиниба и сунитиниба** в 1-й линии терапии диссеминированного сПКР у пациентов групп плохого и промежуточного прогноза International Metastatic RCC Database Consortium. Кабозантиниб достоверно увеличивал БПВ по сравнению с сунитинибом** (8,6 мес против 5,3 мес соответственно). ЧОО достигла 20% в группе кабозантиниба и 9% в группе сунитиниба**. Все подтвержденные объективные ответы были частичными. При медиане наблюдения 30,8 мес медиана ОВ достоверно не различалась между группами, хотя оказалась несколько выше в группе кабозантиниба по сравнению с сунитинибом (26,6 мес против 21,2 мес соответственно). Частота НЯ III-IV степени тяжести была сопоставима между группами кабозантиниба и сунитиниба** (68 и 65% соответственно). Редукция дозы кабозантиниба (58%) требовалась чаще, чем дозы сунитиниба** (49%), однако отмена лечения вследствие тяжелой токсичности была показана равной доле пациентов в обеих группах (21 и 22% соответственно) [181].

Ниволумаб** в комбинации с ипилимумабом** сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР у пациентов групп промежуточного и плохого прогноза IMDC. Комбинированная иммунотерапия продемонстрировала достоверное преимущество ОВ (18-месячная ОВ 75 и 60% соответственно, р < 0,001) и ЧОО (42 и 27%, включая полный ответ у 9 и 1% больных соответственно, р < 0,001) по сравнению с группой контроля. БПВ также была выше у пациентов, получавших ниволумаб** с ипилимумабом** (11,6 и 8,4 мес соответственно, p = 0,03), но разница в результатах между группами достигла статистической значимости только в подгруппе пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 (22,8 и 5,9 мес соответственно). НЯ, ассоциированные с комбинированной иммунотерапией или монотерапией сунитинибом**, были зарегистрированы у 93 и 97%, достигли III - IV степени тяжести у 46 и 63%, являлись поводом для отмены лечения у 22 и 12% и были сочетаны с причиной смерти 8 и 4 пациентов соответственно [182].

Пембролизумаб** в комбинации с акситинибом сравнивали с сунитинибом** в 1-й линии терапии распространенного сПКР в рамках рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-426. Комбинированная терапия обеспечивала убедительное преимущество ОВ (18-месячная ОВ 82,3 и 72,1% соответственно, р < 0,0001), БПВ (15,1 и 11,1 мес соответственно, р = 0,0001) по сравнению с сунитинибом**. Различия выживаемости достигли статистической значимости в группах промежуточного и плохого прогноза. ЧОО в группе пембролизумаба** с акситинибом оказалась значимо выше, чем в группе контроля (59,3 и 35,7%, включая полный ответ у 5,8 и 1,9% больных соответственно), в том числе при ПКР с саркоматоидной дифференцировкой (58,8 и 31,5% соответственно. НЯ регистрировали в группах комбинации и сунитиниба** с одинаковой частотой (96,3 и 97,6% соответственно), включая НЯ III - V степени тяжести (62,9 и 58,1% соответственно). Наиболее частыми тяжелыми НЯ, ассоциированными с терапией пембролизумабом** и акситинибом, являлись АГ, элевация уровней трансаминаз и диарея [183].

Исследования 2-й линии терапии

Пазопаниб** и сорафениб** продемонстрировали преимущество БПВ по сравнению с плацебо в рандомизированных исследованиях III фазы, сунитиниб** - в исследовании II фазы [178, 184, 185].

В исследовании III фазы сравнивали эффективность применения сорафениба** и плацебо после прогрессирования, отмеченного на фоне проведения предшествующей системной иммунотерапии. БПВ в группе сорафениба оказалась достоверно выше, чем в группе плацебо (5,5 и 2,8 мес соответственно), что транслировалось в статистически незначимое увеличение ОВ (17,8 и 14,3 мес соответственно). Сорафениб** чаще, чем другие антиангиогенные препараты, вызывал развитие кожной токсичности (ладонно-подошвенный синдром - 33%, сыпь - 28%, алопеция - 27%) [184].

Эверолимус** сравнивали с плацебо во 2-й и последующих линиях терапии сПКР, резистентного к предшествующему антиангиогенному лечению, в рандомизированном исследовании III фазы RECORD-1. Эверолимус** продемонстрировал преимущество БПВ по сравнению с плацебо (4,9 и 1,9 соответственно) во всех подгруппах пациентов независимо от количества линий и вида предшествующей терапии, но не влиял на ОВ. Специфическими НЯ на фоне терапии эверолимусом** являлись стоматит (42%), инфекция (13%), пульмонит (14%) и такие лабораторные отклонения, как гипергликемия (8%) и гиперлипидемия (18%) [186].

В рандомизированном исследовании III фазы AXIS акситиниб обеспечивал значимо большую БПВ, чем сорафениб** у пациентов, ранее получавших ИФН-*8 (12,1 и 6,5 мес соответственно) и сунитиниб** (6,7 и 4,7 мес соответственно), не давая достоверного выигрыша у немногочисленных пациентов, которым ранее назначались бевацизумаб** с ИФН-** и темсиролимус. Акситиниб чаще всего вызывал развитие таких НЯ, как АГ (40%), диарея (55%), слабость (39%); отмечена возможность кумулятивной токсичности последовательной терапии TKI [187].

В исследовании III фазы METEOR, включившем больных распространенным ПКР, прогрессирующим на фоне или после одной и более линий VEGF-таргетной терапии, кабозантиниб сравнивали с эверолимусом**. ЧОО в группах кабозантиниба и эверолимуса** составила 17 и 3% соответственно. Кабозантиниб продемонстрировал убедительное увеличение БПВ (7,4 и 3,8 мес соответственно, р <0,0001), которое транслировалось в преимущество ОВ (21,4 и 16,5 мес соответственно, р <0,001). Частота НЯ в группах кабозантиниба и эверолимуса** не различалась (100 и 99% соответственно). Наиболее частыми тяжелыми НЯ на фоне терапии кабозантинибом были АГ (15%), диарея (13%) и слабость (11%); редукция дозы кабозантиниба потребовалась в 60%, прекращение лечения из-за НЯ - в 9,1% случаев [188].

Рандомизированное исследование II фазы 205 включило 153 пациентов сПКР, прогрессирующим после одной линии антиангиогенной терапии, рандомизированных в 3 лечебных группы, в которых назначали ленватиниб**, эверолимус** или ленватиниб** в комбинации с эверолимусом**. Комбинированная таргетная терапия обеспечивала достоверное преимущество БПВ (14,6 мес) по сравнению с монотерапией ленватинибом** (7,4 мес) и эверолимусом** (5,5 мес). Различия БПВ привели к увеличению ОВ в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ленватинибом** и эверолимусом** (25,5, 19,1 и 15,4 мес соответственно). Частота НЯ на фоне комбинированной таргетной терапии составила 74,5% при частоте осложнений III - IV степеней тяжести, достигшей 35,3%. Профиль токсичности ленватиниба** с эверолимусом** в исследовании 205 был комбинированным и включал НЯ, свойственные как TKI, так и блокаторам mTOR [189].

Ниволумаб** сравнивали с эверолимусом** во 2-й линии терапии распространенного сПКР, резистентного к антиангиогенной терапии, в рамках рандомизированного исследования III фазы CheckMate 025. Ниволумаб** достоверно увеличивал ОВ (15,8 и 19,7 мес соответственно, р = 0,0005) и ЧОО (21,5 и 3,9% соответственно, р < 0,0001) по сравнению с эверолимусом**, не оказывая влияния на БПВ (4,6 и 4,4 мес соответственно, р = 0,11). Преимущество ОВ в группе иммунотерапии не зависело от статуса PD-L1. Наиболее частыми НЯ, ассоциированными с терапией ниволумабом**, являлись слабость (33%), тошнота (14%), зуд (14%), диарея (12%) и снижение аппетита (12%) [190].

Лекарственная терапия нПКР не изучалась в рандомизированных исследованиях III фазы. В программах расширенного доступа было показано, что прогноз пациентов нПКР хуже, чем у пациентов со светлоклеточными опухолями. Имеются данные об эффективности темсиролимуса, эверолимуса**, сунитиниба** и сорафениба** при нПКР [180, 191 - 193].

Наиболее распространенными вариантами нПКР являются папиллярные раки 1 и 2-го типов. В исследовании RAPTOR медиана БПВ у пациентов с папиллярным ПКР 1 и 2-го типов, получавших эверолимус**, составила 3,7 мес [194]. В рандомизированном исследовании II фазы ESPN (n = 73), сравнивавшем эверолимус** и сунитиниб** при нПКР, медиана БПВ в группах составила 4,1 и 6,1 мес соответственно (p > 0,05). На основании результатов систематического анализа, включившего данные исследований ESPN, RECORD-3 и ASPEN, сунитиниб** и - в меньшей степени - эверолимус** остаются предпочтительными опциями для лечения этой группы пациентов [195]. Желательно включение пациентов нПКР в клинические исследования.

Результаты ключевых исследований, определяющих алгоритм выбора терапии у больных ПКР, консолидированы в табл. 4.