Стратегии лечения в период после трансплантации

- Рекомендуется использование иматиниба** в качестве поддерживающей терапии после алло-ТГСК (приложение А3.1); кроме того, данная терапия рекомендуется при обнаружении транскриптов р190 или р210 при условии отсутствия мутаций, ассоциированных с резистентностью к иматинибу** [84].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется переход на ИТК 2-го поколения при развитии резистентности к иматинибу** (дазатиниб**, #нилотиниб**) (приложение А3.1) [84].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: выбор препарата должен быть основан на анализе мутационного статуса.

- Рекомендуется у пациентов с ОЛЛ с рецидивом заболевания использование дазатиниба** и #нилотиниба** при отсутствии мутаций, ассоциированных с резистентностью к ним (см. приложение А3.1) [53].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: бластные клетки при Ph+ ОЛЛ характеризуются приобретенными генетическими аномалиями, что значимо влияет на его прогноз и способствует прогрессированию заболевания. У взрослых наличие цитогенетических аномалий, помимо Ph-хромосомы, отмечается приблизительно в трети случаев. Приблизительно у 50 - 80% пациентов, достигших ПР на фоне терапии иматинибом**, в течение 1 года развивается рецидив, что часто ассоциируется с наличием точечной мутации киназного домена BCR-ABL, что делает фермент BCR-ABL нечувствительным к препарату. Приблизительно 80% пациентов с Ph+ ОЛЛ, у которых отмечается рецидив на фоне терапии иматинибом**, имеют мутации bcr-abl, среди которых доминируют T315I. Имеются данные, что эти мутации могут возникать случайно в результате выраженной генетической нестабильности, что дает клеткам преимущество в росте в условиях селективного воздействия ИТК.

Дазатиниб** является мультитаргетным ингибитором киназ BCR-ABL, SFK, киназы рецептора эфрина, PDGFR и Kit. Дазатиниб** является более активным препаратом по сравнению с иматинибом** и эффективен при резистентных к иматинибу** конформациях киназного домена. Он способен ингибировать пролиферацию и активность киназы дикого типа, а также 14 из 15 мутантных вариантов BCR-ABL, за исключением мутации T315I. В КИ II фазы была подтверждена эффективность дазатиниба** при резистентности к иматинибу** у пациентов с Ph+ ОЛЛ, а также у пациентов, не переносивших иматиниб**. Дазатиниб** хорошо переносится, однако часто осложняется гематологической токсичностью III - IV ст., особенно в распространенных фазах заболевания. Негематологическими побочными эффектами данного препарата являются диарея, тошнота, головная боль, периферические отеки и плевральный выпот. Однако проблемой также является резистентность к дазатинибу**, наиболее частой причиной которой является мутация T315I.

В настоящее время #нилотиниб** и #бозутиниб** могут рассматриваться в качестве альтернативы иматинибу** и дазатинибу**. В то же время до сих пор они формально для лечения ОЛЛ не зарегистрированы. Назначение того или иного ИТК должно быть осуществлено после определения мутационного статуса.