3.1 Консервативное лечение

Выделяют терапию пациентов с синдромом Сезари первой линии и второй линии. Терапевтическими средствами первой линии начинают терапию пациентов с синдромом Сезари. В случае, если средство терапии первой линии недостаточно эффективно, возможна комбинированная терапия средствами первой линии.

Вторая линия терапии применяется при отсутствии ответа на лечение, рефрактерном течении заболевания или его прогрессировании, несмотря на проведенное лечение первой линии. Выбор лечения зависит от возраста пациента, степени тяжести поражения крови, общего соматического статуса и предыдущих методов терапии.

- Рекомендуются для терапии первой линии пациентов с синдромом Сезари интерферонов (в дозе 9 - 18 млн МЕ подкожно для интерферона альфа-2a**, внутримышечно или подкожно для интерферона альфа-2b**) ежедневно в течение 3-х месяцев, затем 3 раза в неделю [7, 8, 30, 36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: При непереносимости высоких доз назначают 3 - 6 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю. При применении препарата возможны отклонения от нормы лабораторных показателей, проявляющиеся лейкопенией, лимфопенией, тромбоцитопенией, анемией, повышением активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации креатинина, мочевой кислоты. В случае появления признаков нарушения функции печени за больным необходимо установить тщательное наблюдение. При прогрессировании симптомов введение препарата следует прекратить. На фоне длительного приема препарата возможны изменения со стороны щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы перед началом лечения необходимо определить концентрацию тиреотропного гормона, рекомендуется контролировать его уровень не реже 1 раза в 6 месяцев. Очень редко - сахарный диабет. При длительном применении, обычно после нескольких месяцев лечения, возможны нарушения со стороны органа зрения. До начала терапии рекомендуется провести офтальмологическое обследование. При жалобах на любые офтальмологические нарушения необходима немедленная консультация врача-офтальмолога. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения в сетчатке, например, с сахарным диабетом или артериальной гипертензией, необходимо проходить офтальмологический осмотр не реже 1 раза в 6 месяцев. Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующими онкологическими заболеваниями требуется тщательное наблюдение и мониторинг ЭКГ. В случае появления изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение психиатра в период лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания.

или

метотрексат** перорально в дозе менее 100 мг в неделю [7, 8, 36, 38]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность "печеночных" ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения и гепатита.

В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно повышать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению может быть возобновлено.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов).

5. Исследование дыхательной системы.

6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, вирусный гепатит B или C) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

В связи с возможностью активации хронической инфекции пациентам, которым планируется или проводится терапия метотрексатом, может потребоваться определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus), определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови с целью выявления противопоказаний к системной терапии метотрексатом.

- Рекомендуется при недостаточной эффективности монотерапии первой линии комбинированная терапия с применением лекарственных средств первой линии [7, 8, 36]:

подкожно для интерферона альфа-2a, внутримышечно или подкожно для интерферона альфа-2b в сочетании с фотохимиотерапией с внутренним применением фотосенсибилизаторов [7, 8, 36, 39, 40]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

или

метотрексат** перорально в дозе не более 100 мг в неделю в сочетании с глюкокортикоидами, применяемыми в дерматологии [7, 8, 36]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

или

подкожно для интерферона альфа-2a, внутримышечно или подкожно для интерферона альфа-2b в сочетании с метотрексатом перорально [7, 8, 36, 41]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется при неэффективности монотерапии первой линии или при неэффективности комбинированной терапии с применением средств первой линии терапия второй линии:

противоопухолевые препараты в сочетании с кортикостероидами системного действия [7, 8, 36]:

хлорамбуцил** 2 - 12 мг в сутки перорально + #преднизолон** 20 мг в сутки перорально [7, 8, 36]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Во время терапии хлорамбуцилом следует учитывать возможность развития нежелательных явлений со стороны системы кроветворения, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы и прочие. Наиболее частыми нежелательными эффектами терапии хлорамбуцилом являются лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина. Необратимое угнетение функции костного мозга развивается крайне редко. Редко отмечаются гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха), гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты.

Во время терапии преднизолоном возможно развитие нежелательных явлений, требующих контроля, - снижение толерантности к глюкозе, "стероидный" сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, задержка жидкости и ионов натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость), в редких случаях - повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы. Возможна также лейкоцитурия.

или

противоопухолевые препараты:

вориностат перорально по 400 мг ежедневно до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности [7, 8, 36, 42, 43]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Противопоказанием является детский возраст до 18 лет. При приеме вориностата возможно развитие тромбоцитопении и анемии, которые могут потребовать прекращения приема препарата или прекращения лечения. Возможно развитие лейкопении и нейтропении, требующих уменьшения дозы препарата. Отмечалось увеличение плазменной концентрации креатинина. Возможно также развитие гипокалиемии и увеличения плазменной концентрации креатинина, что может потребовать снижения дозы препарата. На фоне приема вориностата отмечались гипергликемия, в связи с чем может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии. Возможно развитие протеинурии.

или

доксорубицин** 20 - 30 мг/м² внутривенно каждые 2 - 4 недели [7, 8, 36; 43]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Следует учитывать и контролировать нежелательные явления, которые могут возникнуть во время терапии доксорубицином, - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и анемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, токсическое поражение сердца. Для снижения риска тяжелого токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль кардиальных функций, включая оценку фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-контроль. Редким нежелательным явлением терапии доксорубицином является острая почечная недостаточность

или

#гемцитабин** 1200 мг/м² в 1, 8 и 15 день 28-дневного цикла (3 - 6 курсов) [7, 8, 36; 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Следует учитывать и контролировать нежелательные явления, которые могут возникнуть во время терапии гемцитабином, - лейкопения (миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением концентрации гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия, часто - фебрильная нейтропения, очень редко - тромбоцитоз. Возможно гепатотоксическое действие, проявляющееся повышением активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, повышением концентрации билирубина, нечасто - с развитием печеночной недостаточности и смерти. Нежелательные явления со стороны мочеполовой системы очень часто - гематурия, протеинурия легкой степени, часто - острая почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

- Рекомендуется пациентам 18 лет и старше при отсутствии или недостаточном эффекте после минимум одной линии предшествующей системной терапии и наличии экспрессии CD30+ антигена:

брентуксимаб ведотин** в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждый 21 день. Лечение проводят в течение 8 циклов, при достижении частичного ответа допускается проведение еще 8 циклов [31]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: При появлении побочных эффектов (наиболее часто - периферическая полинейропатия) допустимо снижение дозы до 1,2 мг/кг и увеличение интервала между циклами. При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия, тромбоцитопения и тяжелая пролонгированная ( 1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. Были зарегистрированы случаи повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе.