1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ДВКЛ остается неясной. Опухоль чаще возникает de novo, но может также трансформироваться из менее агрессивной лимфомы (ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны или вариант нодулярного лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина). Значимым фактором риска является также сопутствующий иммунодефицит, у таких пациентов значительно чаще, чем в спорадических случаях встречается EBV-позитивная ДВКЛ.

В патогенезе ДВКЛ основными звеньями являются нарушение клеточных процессов пролиферации, созревания и дифференцировки B-лимфоцитов. Первый этап дифференцировки B-лимфоцитов (первичная перестройка генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов) проходит в костном мозге. Клетки с "успешной перестройкой" генов иммуноглобулинов (наивные B-клетки), покидают костный мозг и попадают во вторичные лимфоидные органы - лимфатические узлы, миндалины, селезенку, пейеровы бляшки, где, трансформировавшись под влиянием антигенной стимуляции, при участии фолликулярных дендритных клеток и T-лимфоцитов образуют фолликулы. В зародышевом центре вторичных фолликулов наивные B-клетки, не имеющие комплементарного антигена и не способные произвести функциональное антитело, подвергаются апоптозу. С B-лимфоцитами, получившими возможность синтезировать антитела после контакта с соответствующими антигенами, в зародышевом центре происходит ряд изменений (переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE), а также соматическая гипермутация (замена одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов), после чего B-клетки покидают фолликул, становясь окончательно дифференцированными плазматическими клетками или долгоживущими B-клетками памяти. Случайные неудачи в управлении этими процессами и играют решающую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе ДВКЛ [3 - 9].

Как показали молекулярно-генетические исследования, в патогенезе ДВККЛ имеют значение многие гены, регулирующие события в зародышевых центрах, но самым изученным механизмом является перестройка гена Bcl-6, расположенного в локусе 3q27 и экспрессируемого исключительно B-клетками зародышевого центра. В физиологических условиях ген Bcl-6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других генов, участвующих в активации и терминальной дифференцировке B-лимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки B-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации B-клеток зародышевого центра [10].

ЛБ делят на 3 варианта: эндемический, спорадический и иммунодефицит-ассоциированный [2].

Эндемический вариант ЛБ чаще всего встречается в странах экваториальной Африки и Папуа - Новой Гвинеи, в которых это заболевание составляет до 75% всех детских онкологических заболеваний. Заболевание ассоциировано с такими инфекционными агентами, как вирус Эпштейна-Барр (EBV) или малярийный плазмодий. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант ЛБ - типичная ЛБ по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант ЛБ - ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у больных первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ-инфицированных больных, причем на ранних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). Болеют преимущественно мужчины. Частыми проявлениями заболевания являются лимфаденопатия, спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.