3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной МВ

В данных рекомендациях терапевтические подходы, лекарственные препараты и дозировки, изученные и зарегистрированные у взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема. Учитывая, что данная патология в детской популяции встречается крайне редко, до сих пор нет достаточной убедительной базы по применению лекарственных препаратов для лечения МВ у детей и многие препараты не имеют зарегистрированных показаний к применению у пациентов моложе 18 лет. Поэтому терапия у детей с верифицированным диагнозом макроглобулинемия Вальденстрема должна назначаться на основании рекомендаций для лечения взрослых пациентов консилиумом врачей по жизненным показаниям.

Так как опухолевые клетки МВ экспрессируют CD20, наиболее широко используемым препаратом для лечения МВ является ритуксимаб**, как в монотерапии, так и в комбинациях. Общая эффективность лечения пациентов с впервые диагностированной МВ составляет от 20 до 50%, медиана продолжительности ответа на лечение от 8 до 27 мес. Противоопухолевый эффект при лечении ритуксимабом** наступает в среднем спустя 3 мес. после начала терапии. После начала терапии ритуксимабом** у 40 - 50% пациентов отмечается внезапное транзиторное повышение уровня моноклонального IgM, которое может сопровождаться синдромом гипервязкости, нарастанием полинейропатии, связанной с секрецией IgM, криоглобулинемии. Для снижения уровня моноклонального IgM используют плазмаферез. Сеансы плазмафереза для профилактики развития синдрома гипервязкости необходимо проводить у пациентов с уровнем моноклонального IgM 50 г/л перед ведением ритуксимаба**.

В исследовании II фазы была оценена эффективность бортезомиба** в монорежиме у пациентов как с впервые диагностированной МВ, так и у ранее получавших специфическую терапию. Лечение бортезомибом** проводилось в стандартном режиме до прогрессирования болезни или достижения наилучшего ответа с последующим проведением 2 курсов лечения. Общая эффективность лечения составила 26%, но при этом отмечено развитие сенсорной полинейропатии в 74% случаев. Следует обратить внимание на обязательную профилактику герпес-вирусной инфекции при использовании бортезомиб-содержащих схем.

Комбинация ритуксимаба** с кортикостероидами** и бортезомибом** исследована у пациентов с активной МВ (схема BDR). Противоопухолевый эффект был получен в 96% случаев, при этом 22% пациентов достигли ПР. При медиане наблюдения 2 года, у 80% пациентов остаются в ремиссии. Среди нежелательных явлений наиболее частым была полинейропатия, у 30% - 3 степени. Транзиторное повышение моноклоналльного IgM отмечено только у 2 пациентов (9%). Таким образом, применение схемы BDR может снизить риск повышения уровня моноклонального IgM в процессе лечения.

Сочетание ритуксимаба** с бортезомибом** (схема BR) у пациентов с впервые диагностированной МВ также высоко эффективно. Противоопухолевый эффект, как было показано в исследовании II фазы, составил 88%, у 65% пациентов получены ПР или ЧР. При медиане наблюдения 14 мес. медианы ВБП и ВДП не достигнуты. Полинейропатии 3 - 4 степени не отмечено, вероятно, из-за назначения бортезомиба** 1 раз в неделю. Транзиторное повышение моноклонального IgM отмечено у 31% пациентов после 1 и 4 курсов лечения (после ритуксимаба**).

Таким образом, для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ могут быть рекомендованы программы с включением бортезомиба**: BDR, BR, а у пациентов с непереносимостью ритуксимаба** - сочетание бортезомиба** с дексаметазоном**.

В последние годы для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ стали широко использовать противоопухолевый препарат бендамустин**, сочетающий свойства алкилирующего соединения и пуринового аналога. В рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности лечения пациентов с впервые диагностированными индолентными НХЛ по схемам R-B (ритуксимаб**, бендамустин**) и R-CHOP**. Среди них был 41 пациент с МВ или лимфоплазмоцитарной лимфомой. При медиане наблюдения 45 мес. медиана выживаемости без прогрессии была значительно выше на режиме R-B (69,5 мес) против 28,5 мес на R-CHOP. При лечении по схеме R-B отмечена низкая частота нейтропении 3 и 4 степени, инфекционных осложнений и алопеции. Эти данные позволяют рекомендовать режим R-B к использованию в первой линии лечения МВ. При проведении терапии по схеме R-B обязательно назначение профилактики пневмоцистной пневмонии.

Терапия первичных пациентов МВ также может быть начата с программ, сочетающих циклофосфамид**, ритуксимаб** и кортикостероиды** (RDC, R-CHOP, R-CP). Противоопухолевый эффект у пациентов, получающих режим RDC, достигается у 83% пациентов, у 7% пациентов может быть получена ПР. Двухлетняя ВБП составляет 67%. Переносимость лечения удовлетворительная: у 9% пациентов развивается нейтропения 3 - 4 степени, приблизительно в 20% случаев диагностируются нежелательные явления, связанные с ритуксимабом**.

Включение винкристина** в программы, содержащие циклофосфамид**, сопровождается увеличением риска полинейропатии при МВ. В ретроспективном исследовании проведена оценка эффективности лечения активной МВ по трем схемам: R-CHOP, R-CVP и R-CP. Существенной разницы между группами по общей эффективности не выявлено: противоопухолевый эффект был получен у 96% пациентов при лечении по схеме R-CHOP, по схеме R-CVP - у 88% пациентов и по схеме R-CP - у 95% пациентов. Нежелательные явления, связанные с лечением, включая связанную с винкристином нейропатию, фебрильную нейтропению, а также необходимость госпитализации были значительно выше при лечении по схемам R-CHOP, R-CVP, чем при использовании программы R-CP.

В 2015 г. опубликованы результаты исследований II фазы по оценке эффективности ибрутиниба** (ингибитор тирозинкиназы Брутона) у пациентов, получивших не менее одного варианта лечения. Ибрутиниб** назначали в суточной дозе 420 мг. Общая эффективность лечения составила 90,5%, большой ответ получен у 73% пациентов. Показатели 2-х летней ВБП и ОВ составили 69,1 и 95,2% соответственно [32]. Наилучших результатов удалось добиться у пациентов с мутацией MYD88. В настоящее время ибрутиниб в дозе 420 мг/сутки также рекомендован к использованию в первой линии терапии у пациентов с МВ, которым невозможно проведение химиотерапии. Перед назначением ибрутиниба рекомендуется определение статуса CXC-4, при выявлении мутации данного гена (около 40% всех пациентов с МВ) эффект от назначения ибрутиниба может нивелироваться.

Аналоги нуклеозидов (кладрибин** и флударабин**) в монорежиме или в сочетании с ритуксимабом** и/или циклофосфамидом** также эффективны у пациентов с впервые диагностированной МВ. Общая эффективность кладрибина** и флударабина** составляет от 40 до 100%. Использование этих препаратов при МВ улучшает и выживаемость. Однако длительная терапия аналогами нуклеозидов обычно сопровождается миелосупрессией, иммуносупрессией с развитием инфекционных осложнений. Кроме того, имеются сообщения, указывающие на увеличение риска трансформации МВ в агрессивные лимфомы, и увеличение развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодисплазии. Поэтому использование аналогов нуклеозидов следует ограничить.

Алкилирующие препараты в качестве терапии 1 линии в монорежиме или в сочетании с кортикостероидами применяется в основном у пожилых пациентов. В исследовании по сравнению длительного приема хлорамбуцила** по 0,1 мг/кг и курсового лечения по 0,3 мг/кг в течение 7 дней каждые 6 недель существенной разницы в эффективности лечения не выявлено. При длительном лечении хлорамбуцилом** общая эффективность лечения составила 79%, при курсовом - 68%, медиана ОВ - 5,4 года. Лечение хлорамбуцилом** проводят не менее 6 месяцев, так как противоопухолевый эффект наступает медленно. После достижения плато терапию следует остановить.

- Пациентам с впервые верифицированной МВ рекомендуются программы, включающие ритуксимаб** [18 - 23].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: начало лечения с программ терапии, включающих препарат ритуксимаб**, относится к рекомендациям IV-го Международного рабочего совещания по МВ для лечения пациентов с впервые диагностированной болезнью в большинстве случаев.

- Пациентам с впервые верифицированной МВ с синдромом гипервязкости рекомендуются бортезомиб**-содержащие курсы [19, 20, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: при синдроме гипервязкости в качестве программы выбора предлагают бортезомиб**-содержащий режим BDR (бортезомиб, дексаметазон, ритуксимаб).

- Пациентам с впервые верифицированной МВ с синдромом гипервязкости, большими размерами л/у или селезенки, криоглобулинемией, когда необходима быстрая редукция опухоли рекомендуются программы с включением циклофосфамида** (R-CHOP, RCD) [21, 22, 25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

- Пациентам с впервые верифицированной МВ с цитопениями (особенно с тромбоцитопенией) рекомендуется лечение по программе RCD (ритуксимаб**, дексаметазон**, циклофосфан**) [21, 25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

- Пациентам с впервые верифицированной МВ рекомендуется лечение по программе R-B (ритуксимаб**, бендамустин**) [21, 25].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

- Пациентам с впервые верифицированной МВ с генерализованными формами заболевания рекомендуется сочетание ритуксимаба** с аналогами нуклеозидов (кладрибин** и флударабин**) с циклофосфамидом** или без него [26 - 29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Пациентам с впервые верифицированной МВ с низким уровнем моноклонального белка, медленно прогрессирующей болезнью, а также с сопутствующей патологией рекомендуется ритуксимаб** в монорежиме [18, 23].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

- Пациентам с впервые верифицированной МВ с низким уровнем моноклонального белка, медленно прогрессирующей болезнью, а также с сопутствующей патологией при невозможности назначения ритуксимаба** рекомендуется хлорамбуцил** в монорежиме [30].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

- Пациентам с впервые верифицированной МВ, которым не может быть назначена химиотерапия, рекомендуется ибрутиниб** в монорежиме [31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Не рекомендуется начало терапии молодых пациентов с МВ аналогами нуклеозидов (флударабин**, кладрибин**), а также хлорамбуцилом** [32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: данные препараты не следует использовать в качестве терапии первой линии, так как это может помешать адекватному сбору ГСК в случае принятия решения о проведении высокодозной химиотерапии с ТГСК при рецидиве заболевания в группе молодых соматически-сохранных пациентов.