3.3.5 Препараты и режимы

- Рекомендуется использовать комбинацию доксорубицин+ифосфамид - (AI) в разных дозоинтервальных режимах для лечения как терапия первой линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком. [72, 139, 140, 141, 194, 195, 196, 217]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии:

Режимы AI

HD AI

Доксорубицин** 75 г/м² в 1 - 3-й дни в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии;

Ифосфамид** 2500 мг/м² в 1-й - 4-й дни в/в на фоне месны (суммарная доза 2500 мг/м² 3 раза в день в 1 - 4-й дни по схеме);

Пэгфилграстим** в соответствии с инструкцией в 5-й день или филграстим в соответствии с инструкцией в 5 - 16 дни;

Длительность цикла - 3 недели [194]

AI

Доксорубицин** 60 мг/м² в 1 и 2 день

Ифосфамид** суммарная доза 7500 мг/м² - 3750 мг/м2 в 1 - 3 дни в/в на фоне месны 750 мг/м² 3 раза в день в 1 - 3-й дни по схеме;

Длительность цикла - 3 недели [70, 214, 215, 217]

Преимущество комбинации доксорубицина** с ифосфамидом над монотерапией доксорубицином** было продемонстрировано в исследовании ECOG. [70] Увеличение доз препаратов: доксорубицин** 75 - 90 мг/м² и ифосфамид** 10 мг/м² с поддержкой КСФ приводит к более высокой частоте полных регрессий (9%) и общих ответов (64%). [71] Рандомизированное исследование 3-й фазы по сравнению эффективности доксорубицина** 75 мг/м² с комбинацией доксорубицина** 75 мг/м² и ифосфамида** 10 г/м² продемонстрировало статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (4,6 и 7,4 мес соответственно) и общего ответа (14 и 26% соответственно). [72]

Основываясь на этих данных пациенты с саркомами мягких тканей моложе 65 лет и ECOG 0 - 2 получают лечение комбинацией HD AI с последующим хирургическим лечением, если это возможно [194].

- Рекомендуется использовать комбинированные режимы с включением доксорубицина** при наличии противопоказаний для использования ифосфамида** или при прогрессировании после применения режимов, не содержащих доксорубицин** [7, 9, 139, 140, 197, 209]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендованные комбинированные режимы:

ADIC [209]

Доксорубицин** 90 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии в/в.

Дакарбазин** 900 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином**.

Филграстим** 300 мкг в 5 - 14-й дни

Длительность цикла - 4 недели.

MAID [209]

Доксорубицин** 60 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии в/в.

Ифосфамид** 6000 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии или по 2000 мг/м2 в/в в виде 4-часовой инфузии в 1-й - 3-й дни (+ месна 100 - 120% дозы ифосфамида)

Дакарбазин** 900 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином**.

Интервал - 3 недели.

Доксорубицин** и дакарбазин**. Комбинация препаратов изучалась в ряде исследований. Частота ответов составила 30%. Наиболее часто встречающимся морфологическим подтипом оказалась лейомиосаркома, в этой группе частота ответов достигла 44%, которая была значительно выше в сравнении с другими гистологическими подтипами. [73] Данный режим предпочтителен у пациентов с лейомиосаркомой матки, при которой активность ифосфамида может быть недостаточной. [74].

- Рекомендуется использовать комбинацию #гемцитабин** + #доцетаксел** в разных дозоинтервальных режимах для лечения как терапия второй линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком - следующий дозоинтервальный режим является стандартом GemTax: #гемцитабин** 900 мг/м² в 1-й, 8-й дни + #доцетаксел** 100 мг/м² в 8-й день + филграстим в 9 - 15-й дни (или пэгфилграстим в 9 день); цикл 21 день, что имеет доказанную эффективность при саркомах мягких тканей по данным рандомизированных исследований. [6, 54, 56, 57, 75, 76, 195, 196]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Коментарии: Для пациентов, уже получавших химиотерапию с эпизодами гематологической токсичности 3 - 4 степени, после проведенной лучевой терапии на кости таза проводится редукция доз #гемцитабина** до 675 мг/м2 в 1-й, 8-й дни и #доцетаксела до 75 мг/м2, также на фоне колониестимулирующих факторов (КСФ), цикл [231].

- Рекомендуется использовать монохимиотерапию при наличии противопоказаний для применения комбинированного режима [7, 9, 209].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендованные схемы монохимиотерапии

- Доксорубицин** 60 - 75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [6, 7, 50, 210, 214, 215, 218, 219]

Доксорубицин** Существует корреляция дозы доксорубицина** и эффекта лечения при: доксорубицин** в дозах 25 мг/м² позволяет достичь 12% эффектов, в дозах 60 - 75 мг/м² демонстрирует частоту ответов 25 - 27%. [50]

Ифосфамид** 1,6 г/м2/сут или 2 г/м2/сут или 2,8 г/м2/сут в течение 5 дней с месной из расчета 20% + 100% от дозы ифосфамида** одновременно с ним. Существует корреляция дозы и эффекта лечения (от 6 г/м² до 8 г/м² и 10 г/м²). [51] Данные об эффективности высокодозного ифосфамида были получены в двух последовательных проспективных исследованиях. 19% - 45% эффектов в зависимости от дозы и скорости инфузии [6, 52, 204] Монотерапия ифосфамидом позволяет достичь тех же результатов в лечении СМТ, что и монотерапия доксорубицином**, с отсутствием статистически значимых отклонений во времени до прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты ответов. Высокодозный режим позволяет преодолеть резистентность, использовать ифосфамид повторно, после стандартных доз. [6, 53, 55, 204]

- Рекомендуется использовать пегилированную форму доксорубицина** (активное вещество - доксорубицин** гидрохлорид пегилированный липосомальный) 20 мг/м2 1 раз в месяц при распространенных формах саркомы Капоши [205, 206, 218, 220].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется #паклитаксел** при терапии местно-распространенных ангиосарком, в частности, ассоциированных с синдромом Стюарта-Тривса, где была показана высокая эффективность. [6, 54, 61, 62, 63]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #Паклитаксел** используется в лечении ангиосарком в дозе 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели [63.] Эффективность #паклитаксела** при лечении ангиосарком головы и шеи была подтверждена в исследованиях. [63] #Паклитаксел** активен в отношении кожных ангиосарком, ретроспективный обзор 117 пациентов с метастатической ангиосаркомой продемонстрировал 53% общей эффективности (стабилизация 29,5%) [63].

- Рекомендуется применение трабектедина во второй/третьей линии лечения липосарком, лейомиосарком, синовиальной и экстраоссальной формы саркомы Юинга [64, 65]. Также во вторую и более линии для большинства гистологических подтипов, за исключением липосарком и GIST, может быть использован Пазопаниб** [83].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Трабектедин активен в отношении миксоидных липосарком и лейомиосарком. Имеются данные о эффективности препарата при синовиальной саркоме/семейства Юинга/ПНЭТ. Контроль над ростом опухоли 62%, двухлетняя выживаемость 32%. [64, 65, 66]

- Рекомендуется применение эрибулина** во второй/третьей линии терапии липосарком [6, 67, 68, 69]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Эффективность эрибулина** при СМТ подтверждена в ходе 2 исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СМТ. [67, 68, 69] Показано увеличение общей выживаемости до 13,5 месяцев (9,6 контроль) при липосаркоме. Препарат рекомендован во второй/третьей линии лечения липосарком и во второй при миксокруглоклеточном варианте.

- Рекомендуется использовать следующие режимы химиотерапии при лечении пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга/ПНЭТ, рабдомиосаркомой [192, 193, 211, 221, 226]:

- HD VAI [211]

- Доксорубицин** - суммарная доза 75 мг/м² - 25 м/м2 в 1 - 3 день в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии;

- Ифосфамид** суммарна доза 10 г/м2 - 2500 мг/м² в 1-й - 4-й дни в/в на фоне месны 120% от дозы ифосфамида 3 раза в день в 1 - 4-й дни по схеме;

- Филграстим** 300 мкг п/к в 5-й - 14-й дни;

Длительность цикла - 3 недели [211]

- Альтернирующий режим IE-VAC [193, 211, 221, 226, 232] (длительность цикла 28 дней)

VAC

- Винкристин** 2 мг в/в в 1-й;

- Доксорубицин** 75 мг/м2 (37,5 мг/м2 *в/в в 1-й и 2-ой дни);

- Циклофосфамид** 1200 мг/м2 в/в в 1-й;

- Филграстим** 300 мкг п/к в 5-й - 12-й дни или до восстановления уровня нейтрофилов.

- Длительность цикла - 14 дней.

IE

- Ифосфамид** 1800 мг/м2 в/в 1-й - 5-й дни на фоне месны 2160 мг/м² в/в в 1 - 5-й дни по схеме;

- Этопозид** 100 мг/м2 в 1-й - 5-й дни. (СД 500 мг мг/м2)

- Длительность цикла - 14 дней. [77, 78]

- #Темозоломид** 100 мг/м² в 1 - 5-й дни + #Иринотекан** 40 мг/м² (Суммарная доза 200 мг/м²) в 1 - 5-й дни по 40 мг/м2 (при саркоме Юинга);

Интервал - 21 день [200]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: как режим первой линии для терапии экстраоссальной саркомы Юинга/ПНЭТ целесообразно использовать режим VAC/IE - альтернирующие курсы комбинаций циклофосфана, доксорубицина**, винкристина** и ифосфамида**, этопозида**.

Ифосфамид** и этопозид**. Комбинация ифосфамида** с этопозидом** используется в лечении высокозлокачественных сарком, позволяя достичь 40% частоты ответов и медианы времени до прогрессирования 8 мес. [77] Данная комбинация демонстрирует высокую активность в лечении мелкоклеточных сарком. Комбинация ифосфамида с этопозидом** применяется в лечении сарком Юинга как самостоятельный режим, так и в альтернирующем режиме с винкристином**, доксорубицином** и циклофосфамидом**. Альтернирующая схема изучалась при высокозлокачественных СМТ, продемонстрировав сравнимую частоту ответов и незначительно увеличив выживаемость. [78]

Циклофосфан** и #топотекан**. На основании результатов исследования 2-й фазы у взрослых пациентов, данная комбинация продемонстрировала активность при гистологических подтипах СМТ, таких как саркома Юинга и рабдомиосаркома. Частичная регрессия была выявлена в 30% случаев. Стабилизация заболевания была выявлена при саркоме Юинга (в 40% случаев), десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли и синовиальной саркоме. [79] Очень мало известно о роли данной комбинации в лечении других низкодифференцированных подтипов.

- Рекомендуется использовать пегилированную форму #доксорубицина** (активное вещество - доксорубицин** гидрохлорид пегилированный липосомальный) 20 - 30 мг/м2 1 раз в месяц в распространенных форм саркомы Капоши. [205, 206, 218, 220]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется использовать #Темозоламид** 150 мг/м² в 1 - 5-й дни, раз в 4 недели, в качестве терапии > 4 линии при лейомиосаркомах матки. Лечение темозоломидом позволяет достичь общего ответа - до 45%. [60, 202]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)