3.3.1 Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия у пациентов группы очень высокого риска

Критерии включения: к группе очень высокого риска относятся дети с гепатобластомой с любой стадией распространенности по системе PRETEXT, при наличии любого из критериев:

- отдаленные метастазы (как правило, легкие);

- ГБ с низким уровнем АФП (< 100 нг/мл);

- пациентов со спонтанным разрывом опухоли.

Метастазы легких - доказанными метастазами являются следующие изменения по данным РГ и КТ органов грудной клетки: один очаг без кальцификатов размером 5 мм и более, два и более очага без кальцификатов размером более 3 мм. Во всех остальных случаях очаги рассматриваются как сомнительные. В этих ситуациях целесообразно рассмотреть вопрос о биопсии очаговых образований легкого [14].

- Пациентам с ГБ группы очень высокого риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-4, включающему дозо-интенсивный режим введения #цисплатина** в сочетании с #доксорубицином** с отсроченной операцией [10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы очень высокого риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли, а также контролировать возможные микрометастазы и выявленные отдаленные метастазы. Кроме того, у части пациентов может потребоваться проведение метастазэктомии.

План лечения включает следующие фазы:

- Предоперационная химиотерапия (для всех пациентов)

- Дополнительная предоперационная химиотерапия (для части пациентов)

- Радикальная операция (для всех пациентов)

- Послеоперационная химиотерапия (для части пациентов) [11].

На разных фазах проводится оценка ответа опухоли, резектабельности и/или статуса ремиссии согласно рекомендациям, описанным ниже.

- Пациентам с ГБ группы очень высокого риска рекомендовано проведение лечения по программе SIOPEL 4 состоящую из трех БЛОКОВ: A1, A2 и A3, которые проводятся каждые 4 недели (неделя 1, 5 и 9 соответственно) [11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: следует отметить, для получения достаточного контроля над опухолью, все пациенты должны получить предоперационную запланированную терапию в полном объеме, даже если опухоль станет резектабельной (возможность полного удаления) до завершения неоадъювантной программной химиотерапии.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия - БЛОК A1:

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

В оригинальном протоколе описаны 2 различные схемы введения препаратов в зависимости от использования препарата из группы V03AF (дезинтоксикационные препараты для противоопухолевой терапии), не имеющего необходимой доказательной базы и не зарегистрированного в России. Настоящие рекомендации не включают данный препарат, в связи с чем эксперты рекомендуют выбор схемы с 24-часовыми инфузиями препаратов, что находит свое отражение в днях введения.

В случае начала курса ПХТ его необходимо довести до конца вне зависимости от результатов анализов крови во время курса. Единственной причиной остановки лечения является токсичности 4 степени или угрожающих жизни осложнений.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия - БЛОК A2

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

Перед началом данного блока пациенту необходимо восстановиться после предыдущего курса, а также у него должны отсутствовать симптомы активной инфекции. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) и количество тромбоцитов должно достичь показателей выше 1 x 10⁹/л и 100 x 10⁹/л, соответственно. Целесообразно отложить химиотерапию (максимум на 2 недели) до тех пор, пока не будут достигнуты эти показатели, а не сокращать дозу препаратов. Если блок уже был начат, следует довести его до конца вне зависимости от показателей анализов крови во время блока. Единственной причиной для прекращения лечения является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) степени 1, кардиотоксичность степени 2 или ототоксичность степени 3 и угрожающая жизни негематологическая токсичность или негематологическая токсичность степени 4 согласно общим критериям токсичности.

Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия - БЛОК A3

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

В блоке A3 изменено количество доз цисплатина и время введения доксорубицина для того, чтобы избежать отсрочки операции в связи с миелотоксичностью этого курса.

Введение #цисплатина** и #доксорубицина** в блоках A1, A2, A3 осуществляется путем 24-часовой инфузии.

Во время предоперационных курсов полихимиотерапии ответ опухоли будет определяться после каждого курса с помощью оценки уровня АФП и визуализационных исследований. Если происходит прогрессирование после инициальной химиотерапии (как минимум БЛОК A1), пациенту следует прекратить лечение в рамках данных клинических рекомендаций и рассмотреть вопрос об индивидуальной терапии и возможности применения альтернативных методов терапии [11].

- Пациентам с ГБ группы очень высокого риска после завершения химиотерапии блоками A1 - A2 - A3 рекомендовано проведение оценки ответа опухоли и ее резектабельности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: прогрессирование опухоли или метастазов - (терапевтическая неудача) - целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций, целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

- Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после завершения химиотерапии блоками A1 - A2 - A3 достигнут полный ответ по всем экстрапеченочным проявлениям заболевания, рекомендовано выполнение радикальной операции (включая трансплантацию печени) [11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после проведения адъювантного лечения БЛОКОВ A1, A2 и A3 полное удаление всех опухолевых очагов невозможно (как правило, сохраняются множественные метастазы в легких и/или имеется неоперабельная опухоль печени), рекомендована дополнительная предоперационная химиотерапия протоколу SIOPEL-4 БЛОК-B по схеме:

#карбоплатин** 500 мг/м² на день 2 и 23 (в/в в течение 1 часа),

#доксорубицин** 25 мг/м²/сутки дни 1, 2, 3 и 22, 23, 24 [11]. (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия, суммарная курсовая доза 75 мг/м²).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Учитывая крайне неблагоприятный прогноз у данной группы пациентов, целесообразно консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с гепатобластомой для получения экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

В рамках протокола SIOPEL изначально предлагался расчет дозы #карбоплатина** по AUC. Этот метод широко используется во взрослой практике. Однако для такого расчета необходимо точное значение скорости клубочковой фильтрации, а существующие методы расчета СКФ в детской практике показывают значительные вариации данного показателя [35], в то время как методика, предложенная в оригинальном протоколе (радиоизотопный метод оценки СКФ по клиренсу этилендиаминтетрауксусной кислоты), в России не доступна. Поэтому в настоящее время у детей необходимо использовать фиксированные дозовые режимы с расчетом мг/м².

В оригинальном протоколе описаны 2 различные схемы введения препаратов в зависимости от использования препарата из группы V03AF (дезинтоксикационные препараты для противоопухолевой терапии), не имеющего необходимой доказательной базы и не зарегистрированного в России. Настоящие рекомендации не включают данный препарат, в связи с чем эксперты рекомендуют выбор схемы с 24-часовыми инфузиями препаратов, что находит свое отражение в днях введения.

При массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела.

БЛОК-B целесообразно начать, как только у пациента купируются осложнения БЛОК-A3. У пациента должны отсутствовать симптомы активной инфекции, купированы осложнения проведенного лечения, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) более 1 x 10⁹/л, а количество тромбоцитов должно достичь показателей выше 100 x 10⁹/л. Целесообразно отложить начало БЛОКА-B (максимум на 2 недели) до тех пор, пока не будут достигнуты вышеуказанные гематологические показатели, сокращение доз препаратов не целесообразно.

- Пациентам с ГБ группы очень высокого риска после завершения химиотерапии блоком B рекомендовано проведение оценки ответа опухоли и ее резектабельности [11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Исходя из данных оценок, пациенты перейдут к одному из вариантов лечения:

- Полная резекция всех опухолевых очагов - целесообразно выполнение радикальной операции (включая трансплантацию печени);

- Полная резекция всех опухолевых очагов невозможна (нерезектабельная опухоль), целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

- Прогрессирование опухоли или метастазов - (терапевтическая неудача) - целесообразно прекращение лечения в рамках данных рекомендаций и консультирование пациента в федеральном центре, специализирующемся на лечении детей с гепатобластомой для получения экспертного мнения, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

- Пациентам с ГБ группы очень высокого риска, у которых после проведения предоперационной химиотерапии (БЛОК A1, A2 и A3 (для части пациентов БЛОК-B) возможна полная резекция всех опухолевых очагов, рекомендовано выполнение отсроченной радикальной операции путем частичной резекции печени или гепатэктомии с трансплантацией печени [11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: целью операции является полное удаление опухоли полностью (без микроскопических остатков) путем частичной или полной гепатэктомии. Резекцию опухоли следует проводить сразу после того, как у пациента произойдет восстановление гемопоэза и купируются токсические осложнения после последнего курса химиотерапии [11].