6. Оценка данных при отсутствии значимого изменения в условиях ускоренных исследований

215. Случай, при котором результаты долгосрочных и ускоренных исследований должны изменяться во времени статистически незначимо или результаты изменяются со статистически незначимой вариабельностью или без вариабельности.

Если данные долгосрочных и ускоренных исследований свидетельствуют об отсутствии значимых изменений показателя качества во времени или изменения невелики по отношению к критерию приемлемости, а также если отсутствует вариабельность или она статистически незначительна, фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат по данному показателю качества в течение периода до повторных исследований или срока годности укладываются в критерии приемлемости спецификации. В таких случаях статистический анализ, как правило, не требуется, но необходимо представить обоснование его отсутствия. К таким обоснованиям относятся анализ характера протекания изменений или причины их отсутствия, значимость результатов ускоренных исследований, материальный баланс и (или) дополнительные данные, описанные в разделах III и IV настоящих Требований. В целях увеличения периода до повторных исследований или срока годности сверх ускоренных данных допускается осуществление экстраполяции. Предлагаемый период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 2 раза, но не более чем на 12 месяцев по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований.

216. Долгосрочные и ускоренные данные проявляют изменения во времени и (или) вариабельность.

Если данные долгосрочных или ускоренных исследований свидетельствуют о значимых изменениях показателя качества во времени и (или) внутрифакторной либо межфакторной вариабельности, определить период до повторных исследований и срок годности можно с помощью статистического анализа. Если обнаруживаются различия в стабильности между сериями, другими факторами (например, дозировкой, вместимостью контейнера и (или) номинальным объемом) или комбинациями факторов (например, дозировкой и вместимостью контейнера и (или) номинальным объемом), которые препятствуют объединению данных, то предлагаемый период до повторных исследований либо срок годности не должен превышать наиболее короткий период (срок), установленный для какой-либо серии, иного фактора или комбинации факторов. Если различия явно объясняются определенным фактором (например, дозировкой), допускается присваивать различные сроки годности различным вариантам определенного фактора (например, различным дозировкам).

217. Необходимо представить результаты анализа, объясняющего причину различий и общую значимость таких различий для лекарственного препарата. Допускается экстраполяция сверх периода, охваченного данными долгосрочных исследований, однако степень экстраполяции будет зависеть от того, подлежат ли данные долгосрочных исследований о показателе качества статистическому анализу.

Если данные долгосрочных исследований не подлежат статистическому анализу, но представлены значимые дополнительные данные, то предлагаемый период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 1,5 раза, но не более чем на 6 месяцев по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований. К значимым дополнительным данным относятся удовлетворительные данные долгосрочных исследований серий разработки, которые близки по составу, произведены в меньшем масштабе или упакованы с помощью системы "контейнер - укупорка", подобной системе "контейнер - укупорка", использованной в первичных сериях для исследования стабильности.

Если данные долгосрочных исследований подлежат статистическому анализу, но такой анализ не проводился, то степень экстраполяции соответствует случаю, при котором данные не подлежат статистическому анализу. При этом если статистический анализ проведен, то период до повторных исследований или срок годности допускается увеличить не более чем в 2 раза, но не более чем на 12 месяцев по сравнению с периодом, охваченным данными долгосрочных исследований, если это подтверждено результатами анализа и значимыми дополнительными данными.