11. Стабильность лекарственных препаратов во время их применения

94. Целью исследования стабильности лекарственных препаратов во время их применения (если применимо) является установление срока, в течение которого после вскрытия многодозовой упаковки лекарственного препарата его качество соответствует спецификации и допускается его применение по назначению.

Положения настоящего подраздела применимы к лекарственным препаратам в многодозовых упаковках, которые после нарушения целостности укупорочной системы в силу своего физического состояния и химического состава вследствие многократного открытия и закрытия могут представлять риск для лекарственного препарата с точки зрения микробной контаминации, пролиферации и (или) физико-химической деградации.

95. В регистрационное досье лекарственного препарата в многодозовой упаковке необходимо включать данные о стабильности, подтверждающие срок годности готового к применению лекарственного препарата, или указывать обоснование причины отсутствия таких данных, которое может основываться на результатах экспериментальных исследований.

96. Исследования стабильности лекарственных препаратов во время их применения следует проводить как минимум на 2 сериях лекарственного препарата, объем каждой из которых соответствует объему опытно-промышленной серии. Хотя бы одна серия должна быть с истекающим сроком годности. Если результаты таких исследований отсутствуют, следует провести исследования одной серии в конечной точке контроля при тех исследованиях стабильности, результаты которых указываются в регистрационном досье. Следует указать номер каждой серии лекарственного препарата, ее размер и дату производства. Тип упаковки и укупорки исследуемого лекарственного препарата, а также медицинского изделия (при его наличии) должен быть идентичен типу упаковки и укупорки лекарственного препарата, а также типу медицинского изделия, предлагаемых для продажи.

Если лекарственный препарат будет представлен более чем одной вместимостью контейнера или в различных дозировках, то исследование стабильности готового к применению лекарственного препарата необходимо осуществлять с той дозировкой или вместимостью, которая подвержена наибольшим изменениям. Следует всегда обосновывать выбор исследуемого лекарственного препарата.

97. Исследование стабильности лекарственного препарата, готового к применению, следует спланировать таким образом, чтобы оно имитировало реальные условия применения лекарственного препарата, учитывая номинальный объем контейнера и необходимость предварительного разведения или восстановления. Через определенные интервалы времени, схожие с реальными, необходимо извлекать соответствующий объем, используя метод, указанный в информации о лекарственном препарате. Отбор проб необходимо осуществлять в нормальных условиях окружающей среды.

В течение предлагаемого срока годности лекарственного препарата, готового к применению, необходимо исследовать подверженные изменению при хранении физические, химические, биологические и микробиологические свойства этого лекарственного препарата. Исследование по возможности следует проводить в промежуточные и последнюю временные точки предлагаемого срока годности лекарственного препарата, готового к применению, используя остаток лекарственного препарата в контейнере.

98. Во время исследований лекарственный препарат следует хранить в условиях, указанных в информации о лекарственном препарате (общей характеристике лекарственного препарата и листке-вкладыше).

Необходимо контролировать соответствующие физические, химические и микробиологические свойства лекарственного препарата, подверженные изменению при применении. Исследуемые показатели качества должны соответствовать лекарственной форме. В то же время могут подлежать исследованию следующие показатели качества:

физические: цвет, прозрачность, целостность укупорки, механические включения, размер частиц;

химические: количественное определение фармацевтической субстанции, содержание противомикробного консерванта, антиоксиданта, продуктов деградации, pH;

микробиологические: общее число жизнеспособных организмов (total viable count), стерильность.

Аналитические методики, используемые в исследованиях, должны быть валидированы в соответствии с руководством по валидации аналитических методик, утверждаемым Комиссией. Необходимо использовать методики, свидетельствующие о стабильности.

Результаты исследований оформляются в виде таблиц или графиков.

В отчете о результатах исследований необходимо изложить полученные выводы. В случае аномальных результатов (выходящих за пределы спецификации) следует объяснить их наличие.

Следует представить спецификацию на срок годности препарата, готового к применению, если производителем лекарственного препарата не обосновано иное.

Для определения необходимости указания срока годности препарата, готового к применению, и дополнительных условий хранения следует использовать данные о стабильности препарата, готового к применению.

99. Период применения лекарственного препарата следует указывать в маркировке. Кроме того, в маркировке, если позволяет размер упаковки, следует предусмотреть место для указания потребителем даты первого вскрытия упаковки или даты, до которой допускается применение лекарственного препарата после вскрытия упаковки.

Период применения лекарственного препарата и рекомендации по его хранению во время применения (если условия хранения влияют на стабильность) следует указывать в общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению и в тексте маркировки вторичной (потребительской) упаковки.