СТЕРИЛИЗУЮЩАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ

Принцип

Стерилизующая фильтрация используется для уменьшения содержания жизнеспособных и нежизнеспособных микроорганизмов и других частиц в газах и жидких продуктах, которые не могут быть подвергнуты стерилизации нагреванием или облучением. Как правило, такие продукты содержат субстанции для фармацевтического применения, которые не могут быть подвержены термической стерилизации ввиду особенностей их строения и физико-химических свойств.

В отличие от других методов стерилизации принцип стерилизующей фильтрации заключается не в инактивации, а удержании микроорганизмов фильтрами.

Оборудование

Стерилизующую фильтрацию осуществляют, используя мембранные фильтры в виде плоского фильтрующего материала (дисков) в соответствующих держателях или в виде картриджей. Оценка размера пор основана на корреляции между удерживающей способностью фильтра и результатами проверки целостности фильтра. Эффективность процесса фильтрации зависит от многих факторов, например, формы, размера пор, структуры, свойств поверхности, структуры и расположения фильтрующего элемента, взаимодействия матрицы фильтра с продуктом, приложенного давления, потока и продолжительности процесса. Характеристики фильтра должны быть определены при валидации для каждого конкретного продукта. Подходящие процедуры проверки целостности фильтра (например, измерение диффузионного потока, определение "точки пузырька" или испытание на проникновение воды под давлением) используются в соответствии с рекомендациями производителей фильтров. В испытаниях при разработке должны быть подтверждены химическая и физическая совместимость мембран с продуктом, подлежащим фильтрованию, и условия процесса фильтрации. Размер фильтра должен соответствовать объему фильтруемого продукта и биологической нагрузке.

Для стерилизации технологических газов устанавливают подходящую частоту проверок физической целостности фильтра.

Эффективность фильтрации

При валидации процесса стерилизации необходимо подтвердить, что процесс фильтрации (обычно в уменьшенной модели) способен полностью удерживать микробную нагрузку подходящего тест-микроорганизма, составляющую как минимум 1 · 10⁷ КОЕ/см² эффективной поверхности фильтра. Данное испытание должно максимально точно имитировать реальный процесс фильтрации. По возможности испытание проводят, используя продукт и указанные условия фильтрации. Если это невозможно, например, вследствие антимикробных свойств продукта, в испытании должна использоваться среда, максимально имитирующая продукт. Уровень фильтрации определяют как величину логарифма снижения контаминации микроорганизмами.

Для процессов, использующих систему фильтрации с номинальным размером пор не более 0,22 мкм, рекомендуется суспензия Brevundimonas diminuta (ATCC 19146, NCIMB 11091 или CIP 103020). Суспензия Brevundimonas diminuta должна быть приготовлена так, чтобы содержать преимущественно одиночные клетки наименее возможного размера. Другие микроорганизмы, например изоляты из бионагрузки, выделенные из рассматриваемого продукта или процесса, могут использоваться, если они представляют более серьезную угрозу для системы стерилизующей фильтрации, чем Brevundimonas diminuta. Для систем фильтрации с номинальным размером пор 0,1 мкм или менее можно использовать суспензию Acholeplasma laylawii (ATCC 23206).

Рекомендуется, чтобы процесс фильтрации проводился по возможности ближе к точке наполнения (месту фасовки).

Стерилизация мембранных фильтров

Мембранные фильтры могут стерилизоваться в автономном режиме или в составе линии.

При стерилизации в автономном режиме проверяют проникновение пара и надлежащую защиту фильтра от контаминации. Фильтр после стерилизации устанавливают в асептических условиях на производственную линию согласно валидированной процедуре.

При стерилизации фильтров в составе производственной линии обеспечивают проникновение пара через фильтрующее оборудование и для предотвращения повреждения мембраны контролируют перепад давления на фильтре.

Процесс фильтрации

Стерилизация мембранной фильтрацией осуществляется путем пропускания продукта через микропористую мембрану с номинальным размером пор не более 0,22 мкм.

Для каждой серии (партии) продукта перед стерилизацией определяется уровень контаминации микроорганизмами и применяются параметры процесса, установленные и утвержденные при разработке и валидации процесса фильтрации.

Если с целью повышения эффективности процесса фильтрации используют несколько фильтров для уменьшения бионагрузки, фильтр, ближайший к точке наполнения в первичную упаковку, характеризуется как стерилизующий фильтр.

Для предотвращения повторной контаминации продукта должны обеспечиваться стерильность и целостность оборудования после точки фильтрации, соблюдаться квалифицированные условия окружающей среды и валидированные процедуры асептического производства.

Рутинный контроль

Процессы фильтрации контролируют согласно определенным физическим и микробиологическим параметрам, установленным в ходе процесса валидации: контаминация микроорганизмами до стерилизации, результаты испытания на целостность фильтра перед фильтрацией, продолжительность фильтрации, объем фильтруемой жидкости, результаты испытания на дифференциальное давление и целостность фильтра после фильтрации.