ИСПЫТАНИЯ

Лекарственные препараты для ингаляционного применения должны выдерживать следующие испытания.

Описание. Лекарственные препараты для ингаляционного применения характеризуют, отмечая внешний вид (агрегатное состояние и др.) и основные физические, органолептические (цвет, запах) и другие свойства в соответствии с указаниями в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству.

pH. Испытание проводят для лекарственных препаратов для ингаляционного применения, предназначенных для введения в виде пара, а также лекарственных препаратов в виде жидких лекарственных форм, предназначенных для распыления с помощью небулайзера. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с общей фармакопейной статьей 2.1.2.3. Потенциометрическое определение pH. При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству, значение pH жидких лекарственных форм или твердых и мягких лекарственных форм после их растворения/диспергирования должно быть от 3,0 до 10,0.

Однородность дозированных единиц. Испытание проводят для лекарственных препаратов для ингаляционного применения, представляющих собой жидкие лекарственные формы, выпускаемые в однодозовой упаковке и предназначенные для распыления с помощью небулайзера, в соответствии с общей фармакопейной статьей 2.1.9.14. Однородность дозированных единиц.

Или, при соответствующем обосновании, проводят испытание по показателю Однородность массы согласно методике: взвешивают по отдельности содержимое 20 упаковок, извлекая содержимое как можно полнее, определяют среднюю массу. Масса каждой индивидуальной упаковки может отклоняться от средней массы 20 упаковок не более чем на +/- 10%, при этом масса не более 2 индивидуальных упаковок может отклоняться более +/- 10%, но не должна превышать +/- 20% от средней массы.

Однородность доставляемых (высвобождаемых) доз. (Однородность дозирования). Испытание проводят для аэрозолей для ингаляций дозированных, дозированных лекарственных препаратов для ингаляционного применения, не находящихся под давлением, порошков для ингаляций, капсул с порошком для ингаляций.

Контроль данного показателя для лекарственных препаратов в упаковках с дозирующим устройством должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования ингалятора.

При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству, отбор доз для испытания из 10 упаковок лекарственного препарата для ингаляционного применения проводят следующим образом: из трех упаковок необходимое количество доз высвобождают в начале, из четырех упаковок - в середине, из трех упаковок - в конце использования лекарственного препарата.

Методика определения однородности доставляемых (высвобождаемых) доз (однородности дозирования) для одной упаковки лекарственного препарата для ингаляционного применения.

Высвобождение доз проводят в соответствии со способом, описанным в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. Как правило, ингалятор используют при нижнем положении клапана. Для ингаляторов, применяемых при верхнем положении клапана, используют методики, обеспечивающие полноту сбора доставляемых (высвобождаемых) доз.

Для сбора дозы используют следующий прибор и методику.

Прибор (рисунок 2.5.3.2.-1) состоит из держателя фильтра (А), цилиндра для сбора образцов (Б), который герметично закрепляется с держателем фильтра и адаптером мундштука (В), соединяющим цилиндр для сбора образцов и выходное отверстие ингалятора. Используют адаптер мундштука, позволяющий лицевой стороне мундштука ингалятора находиться на одном уровне с лицевой стороной трубки для сбора образцов или на 2,5 мм ее нарезной части, в зависимости от ингалятора. Держатель фильтра сконструирован для использования фильтров диаметром 25 мм. Вакуумный ниппель подсоединен к насосу и регулятору воздушного потока. Воздушный поток регулируют таким образом, чтобы воздух проходил через всю конструкцию, включая фильтр и ингалятор, со скоростью 28,3 л/мин (+/- 5%). Воздух должен непрерывно пропускаться через цилиндр для сбора доз во избежание потери действующего вещества в окружающую среду. Фильтр и другие составляющие части конструкции должны быть совместимы с действующим веществом, другими компонентами лекарственного препарата и растворителями, которые используются для извлечения действующего вещества из фильтра. В собранном виде все соединения прибора должны быть герметичны.

Испытание проводят, по отдельности определяя количество действующего вещества в 10 дозах. При отсутствии других указаний в инструкции по медицинскому применению перед использованием упаковку встряхивают в течение 5 с и отбрасывают одну дозу. При включенном насосе вставляют ингалятор в прибор и выпускают одну дозу, через 5 с насос отключают. Производят смывы с фильтра и внутренней поверхности собирательного цилиндра, используя определенные порции растворителя в соответствии с методикой, приведенной в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству. Испытание повторяют для последующих двух доз.

Необходимое количество доз отбрасывают с интервалом не менее 5 с до тех пор, пока не останется (n / 2) + 1 доза, где n - заявленное количество доз. Собирают 4 дозы согласно описанной выше методике.

Снова отбрасывают необходимое количество доз с интервалом не менее 5 с до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 последние дозы согласно описанной выше методике.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по методике, приведенной в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству.

Для лекарственных препаратов, содержащих более одного действующего вещества, проводят испытание по показателю Однородность доставляемых (высвобождаемых) доз (Однородность дозирования) для каждого действующего вещества.

В случае если содержимое упаковки представляет собой раствор, допускается производить оценку однородности доставляемых (высвобождаемых) доз путем определения средней массы одной дозы и отклонений от средней массы.

Лекарственный препарат выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75% до 125% от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75 - 125%, испытание повторяют с двумя другими ингаляторами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75 - 125%, и все значения должны быть в пределах от 65% до 135%.

Среднее значение доставляемых (высвобождаемых) доз должно находиться в пределах от 85% до 115% от заявленного значения.

Методика определения однородности доставляемых (высвобождаемых) доз для порошков для ингаляций.

Высвобождение дозы проводят в соответствии со способом, описанным в инструкции по применению. Прибор для сбора дозы аналогичен прибору, представленному на рисунке 2.5.3.2.-1, однако имеет больший диаметр. Для испытания собирают прибор для определения однородности дозирования в порошковых ингаляторах, представленный на рисунке 2.5.3.2.-2 и описанный в таблице 2.5.3.2.-1. Размеры фильтров и трубок должны быть приемлемы для используемой скорости потока.

Рисунок 2.5.3.2.-1. - Прибор для сбора доз в дозированных лекарственных препаратах, находящихся под давлением. Размеры приведены в миллиметрах

Рисунок 2.5.3.2.-2. Прибор для определения однородности доставляемых (высвобождаемых) доз в порошковых ингаляторах.

Таблица 2.5.3.2.-1. - Описание элементов прибора, предназначенного для определения однородности доставляемых (высвобождаемых) доз в порошковых ингаляторах

Определяют скорость потока и длительность отбора образца с помощью цилиндра для сбора образца по следующей методике.

Ингалятор готовят согласно инструкции по применению и герметично соединяют его с цилиндром для сбора образца при помощи адаптера. Используют адаптер мундштука, позволяющий лицевой стороне мундштука ингалятора находиться на одном уровне с лицевой стороной трубки для сбора образцов. Соединяют одно отверстие дифференциального манометра с отводом (P1), второе отверстие манометра оставляют открытым. Включают насос, открывают двухсторонний клапан (Д). С помощью регулирующего клапана (З) устанавливают в ингаляторе дифференциальное давление на уровне 4,0 кПа. Отсоединяют ингалятор от адаптера и, не изменяя положение регулирующего клапана (З), присоединяют измеритель скорости потока к входному отверстию системы.

Для измерения скорости исходящего потока используют либо измеритель скорости потока, откалиброванный на измерение объема потока, выходящего из измерительного прибора, либо рассчитывают скорость выходящего из него потока (Q_вых), используя уравнение идеального газа. Для измерителя, откалиброванного на измерение входящего потока (Q_вх), применяют следующее уравнение:

,

где: P₀ - атмосферное давление, в миллиметрах ртутного столба;

- перепад давления в измерительном приборе, в миллиметрах ртутного столба.

В случае если скорость потока превышает 100 л/мин, с помощью регулирующего клапана (З) устанавливают данный показатель в пределах 100 л/мин (+/- 5%) Отмечают скорость потока, выходящего из измерителя, и определяют время, в течение которого 4 л воздуха проходят через ингалятор.

Проверку наличия требуемого потока воздуха в регуляторе потока проводят следующим образом: при присоединенном ингаляторе и при установленной скорости потока измеряют абсолютное давление с обеих сторон регулирующего клапана, рисунок 2.5.3.2.-2 (точки замера P₂ и P₃). Соотношение P3/P2 должно составлять <= 0,5, в противном случае производят увеличение мощности насоса и повторяют измерения.

В случае ингаляторов, предназначенных для использования капсул с порошком для ингаляций, подготавливают ингалятор в соответствии с инструкцией по применению, герметично подсоединяют к прибору. Пропускают 4 л воздуха через прибор. Отсоединяют ингалятор. Количественно собирают доставленный (высвободившийся) лекарственный препарат и определяют содержание действующего вещества в соответствии с методикой, приведенной в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству. Повторяют процедуру для последующих 9 доз.

Ингаляторы, имеющие резервуар для порошка, подготавливают в соответствии с инструкцией по применению, герметично подсоединяют к прибору. Пропускают 4 л воздуха через прибор. Отсоединяют ингалятор. Количественно собирают доставленный (высвободившийся) лекарственный препарат и определяют содержание действующего вещества в соответствии с методикой, приведенной в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству. Повторяют процедуру для последующих 2 доз.

Необходимое количество доз отбрасывают до тех пор, пока не останется (n / 2) + 1 доза, где n - заявленное количество доз. Собирают 4 дозы согласно описанной выше методике.

Снова отбрасывают необходимое количество доз до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 последние дозы согласно описанной выше методике и определяют содержание действующего вещества в соответствии с методикой, приведенной в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству.

Для лекарственных препаратов для ингаляционного применения, содержащих более одного действующего вещества, проводят определение для каждого действующего вещества.

Лекарственный препарат выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75% до 125% от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75 - 125%, испытание повторяют с двумя другими ингаляторами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75 - 125%, и все значения должны быть в пределах от 65% до 135%.

Среднее значение доставляемых (высвобождаемых) доз должно находиться в пределах от 85% до 115% от заявленного значения.

Количество высвобождений из упаковки (количество доз в упаковке). Испытание проводят для дозированных лекарственных препаратов для ингаляционного применения, снабженных дозирующим устройством. Допускается проводить испытание одновременно с определением показателя Однородность массы доставляемых (высвобождаемых) доз/Однородность доставляемых (высвобождаемых) доз (Однородность дозирования). Количество высвобождений из упаковки (количество доз в упаковке) должно быть не менее указанного на этикетке.

Респирабельная фракция. (Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц). Испытание проводят для аэрозолей для ингаляций дозированных, дозированных лекарственных препаратов для ингаляционного применения, не находящихся под давлением, порошков для ингаляций, капсул с порошком для ингаляций в соответствии с требованиями, указанными в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству.

Испытания для лекарственных препаратов, представляющих собой суспензии, предназначенные для распыления с помощью небулайзера, проводят в соответствии с требованиями, указанными в частной фармакопейной статье и (или) нормативном документе по качеству.