РАДИОХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА

Радиохимические примеси могут образовываться при следующих процессах:

- получении радионуклида;

- последующих химических процессах;

- неполном препаративном разделении;

- химических изменениях в процессе хранения.

Установление радиохимической чистоты требует разделения различных химических веществ, содержащих радионуклид, и определения радиоактивности в процентах радионуклида в заявленной химической форме. В данном разделе частной фармакопейной статьи могут указываться допустимые пределы содержания специфицированных радиохимических примесей, в том числе изомеров.

В целом, для определения радиохимической чистоты допускается использование любого метода аналитического разделения. Например, частные фармакопейные статьи на радиофармацевтические лекарственные препараты могут включать бумажную хроматографию (2.1.2.25), тонкослойную хроматографию (2.1.2.26), электрофорез (2.1.2.30), эксклюзионную хроматографию (2.1.2.29), газовую хроматографию (2.1.2.27) и жидкостную хроматографию (2.1.2.28). Соответствующие аналитические методики описываются в частных фармакопейных статьях. Кроме того, при работе с радиофармацевтическими лекарственными препаратами должны быть приняты особые меры предосторожности, например, радиационная защита, геометрия измерения, линейность детектора, использование носителей, разведение лекарственного препарата.

Удельная, молярная и объемная радиоактивность. Обычно рассчитывают с учетом радиоактивной концентрации и концентрации испытуемого химического вещества после подтверждения принадлежности радиоактивности только радионуклиду (радионуклидная чистота) и соответствующим химическим веществам (радиохимическая чистота).

Удельная, молярная и объемная радиоактивность изменяются со временем, в связи с чем их значения приводят на определенную дату, а при необходимости - на определенное время.

Физиологическое (биологическое) распределение. По возможности следует избегать проведения испытаний на животных. Если испытания на подлинность и радиохимическую чистоту недостаточны для полного определения и контроля радиохимических примесей в радиофармацевтическом лекарственном препарате, может потребоваться проведение испытания на физиологическое (биологическое) распределение. Характер распределения радиоактивности, установленный в указанных органах, тканях или других частях тела соответствующего вида животных, может быть достоверным показателем пригодности радиофармацевтического лекарственного препарата для предполагаемой цели.

Кроме того, испытание на физиологическое (биологическое) распределение может служить для установления биоэквивалентности испытуемого лекарственного препарата аналогичным лекарственным препаратам с известной клинической эффективностью.

Подробное описание выполнения испытания и требования к физиологическому (биологическому) распределению, которым должен соответствовать радиофармацевтический лекарственный препарат, приводится в частных фармакопейных статьях.

Испытание, как правило, проводят следующим образом. Лекарственный препарат вводят внутривенно каждому из трех животных. В некоторых случаях может потребоваться разведение лекарственного препарата непосредственно перед применением. Сразу после введения лекарственного препарата каждое животное помещают в отдельную клетку, условия содержания в которой позволяют собирать экскременты и предупреждают загрязнение поверхности тела животного. По истечении указанного времени после введения лекарственного препарата животных умерщвляют соответствующим способом и проводят вскрытие. В выделенных органах и тканях определяют радиоактивность. Затем рассчитывают физиологическое (биологическое) распределение, выражая его значением радиоактивности, обнаруженной в каждом из выделенных органов или тканей, в процентах от введенной радиоактивности с учетом поправок на радиоактивный распад. Для некоторых радиофармацевтических лекарственных препаратов необходимо определение отношения радиоактивности во взвешенных образцах выделенных тканей, т.е. в виде "радиоактивность/масса".

Радиофармацевтический лекарственный препарат выдерживает испытание, если распределение радиоактивности не менее чем у двух из трех животных соответствует установленным критериям.

Результаты испытаний на животных с признаками экстравазальной инъекции (наблюдаемыми во время введения или обнаруживаемыми при последующем определении радиоактивности тканей) не учитывают. В указанном случае допускается повторное проведение испытания.

Стерильность. Радиофармацевтические лекарственные препараты для парентерального применения должны выдерживать испытание на стерильность.

Лекарственные препараты должны производиться в условиях, предотвращающих микробную контаминацию и обеспечивающих их стерильность. Испытание на стерильность выполняют в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи 2.1.6.1. Стерильность. Особые сложности возникают в случае радиофармацевтических лекарственных препаратов в связи с коротким периодом полураспада содержащихся в них радионуклидов, малыми размерами серий и радиационной опасностью. Если в частной фармакопейной статье указано, что в связи с излучением допускается выпуск радиофармацевтического лекарственного препарата в обращение до завершения испытания на стерильность, испытание должно быть начато, по возможности, быстрее. Если испытание не начато сразу же, образцы хранят в условиях, которые считают подходящими для предотвращения ложноотрицательных результатов. В таких случаях методом выбора является параметрический выпуск продукции, произведенной по полностью валидированному технологическому процессу. В асептических условиях производства испытание на стерильность должно выполняться в виде контроля производственного процесса.

Если размер серии радиофармацевтического лекарственного препарата ограничен одним или несколькими образцами, допускается не применять требования общей фармакопейной статьи 2.1.6.1. Стерильность к отбору серии на испытание стерильности.

При периоде полураспада радионуклида менее 5 мин введение радиофармацевтического лекарственного препарата пациенту, как правило, осуществляют непосредственно на месте его получения в условиях валидированной системы изготовления.

Из соображений безопасности (высокий уровень радиоактивности) использование радиофармацевтических лекарственных препаратов в количестве, предусмотренном испытанием на стерильность (2.1.6.1), является невозможным. Для уменьшения облучения персонала предпочтительным представляется метод мембранной фильтрации.

Для рутинного контроля процесса фильтрации при асептическом производстве стерильных радиофармацевтических лекарственных препаратов, а также в случаях, когда это обосновано и разрешено уполномоченным органом на основании оценки риска, допускается не проводить испытание на целостность фильтра перед фильтрацией, выполнив это испытание только после фильтрации.

Несмотря на требования по использованию антимикробных консервантов в общей фармакопейной статье 2.5.3.4. Лекарственные препараты для парентерального применения их добавление в радиофармацевтические лекарственные препараты, выпускаемые в многодозовой упаковке, не является обязательным при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье.

Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Радиофармацевтические лекарственные препараты для парентерального применения должны выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины (2.1.6.8) или испытание на пирогенность (2.1.6.2).

В случае радионуклидов с периодом полураспада менее 90 мин и в случаях, когда это обосновано и разрешено уполномоченным органом на основании оценки риска, допускается выпуск радиофармацевтического лекарственного препарата в обращение до завершения испытания.

Элюаты радионуклидных генераторов, растворы для радиоактивных меток и радиофармацевтические наборы также должны выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины, если они предназначены для получения радиофармацевтических лекарственных препаратов для парентерального применения без последующих мер по их удалению.

Радионуклидные (радиофармацевтические) прекурсоры должны выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины, если они предназначены для использования в производстве лекарственных препаратов для парентерального применения без последующих мер по их удалению.

Испытание на бактериальные эндотоксины выполняют в соответствии с указаниями общей фармакопейной статьи 2.1.6.8. Бактериальные эндотоксины, принимая необходимые меры предосторожности по радиационной безопасности персонала, выполняющего испытание. Допустимое предельное содержание бактериальных эндотоксинов указывается в частной фармакопейной статье или рассчитывается в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи 2.1.6.21. Применение испытания на бактериальные эндотоксины.

Если природа радиофармацевтического лекарственного препарата приводит к появлению мешающих факторов в испытании на бактериальные эндотоксины в виде ингибирования или активации реакции, а устранение данных факторов не представляется возможным, может потребоваться испытание на пирогенность (2.1.6.2).