3. ОЦЕНКА РИСКА

Отсутствие бактериальных эндотоксинов в субстанции для фармацевтического применения и (или) лекарственном препарате, как указано в разделе 1 данной общей фармакопейной статьи, позволяет сделать вывод об отсутствии пирогенов при условии исключения присутствия пирогенов неэндотоксиновой природы.

Для подтверждения отсутствия неэндотоксиновых пирогенов в субстанциях для фармацевтического применения и (или) лекарственных препаратах рекомендуется использовать испытания на пирогенность (2.1.6.2) или на активацию моноцитов (2.1.6.13) при выпуске или в ходе разработки производственного процесса. Если в производственный процесс вносят какие-либо изменения, способные повлиять на качество субстанции для фармацевтического применения и (или) лекарственного препарата в отношении пирогенности, испытания выбранным методом повторяют. Например, к таким изменениям относят использование другого исходного сырья, другой производственной площадки и других параметров процесса.

Решение об использовании испытания на бактериальные эндотоксины в качестве единственного испытания на пирогенность необходимо принимать после тщательной оценки риска для субстанции для фармацевтического применения и (или) лекарственного препарата, содержащих пирогены неэндотоксиновой природы. Оценку риска проводят с учетом любого фактора, способного привести к включению пирогенов, не обнаруживаемых при испытании на бактериальные эндотоксины.

Далее представлен перечень факторов, которые необходимо учитывать при оценке риска. Список не является исчерпывающим, при необходимости может быть дополнен.

Производство (химический синтез, ферментация, биотехнологический метод). Для продуктов ферментации учитывают экспрессионную систему: прокариотическая или эукариотическая и, в случае использования прокариотической системы, - грамположительные или грамотрицательные бактерии. Кроме того, рассматривают компоненты питательных сред с учетом их происхождения (синтетические, животного или растительного происхождения).

Бионагрузка. Должно быть учтено потенциальное присутствие дрожжевых грибов и грамположительных бактерий в качестве контаминантов активной фармацевтической субстанции, вспомогательных веществ или исходных материалов и исходного сырья, используемых при производстве лекарственного препарата, а также происхождение сырья (синтетическое, животного или растительного происхождения). Качество воды также играет важную роль в общей оценке риска.

Возможности последующей стадии производственного процесса. Необходимо подтвердить, удаляются ли бактериальные эндотоксины на последующих стадиях производственного процесса.

Безопасность. При оценке риска необходимо учитывать целевую популяцию и путь введения (например, внутривенно, интратекально и др.).

Стабильность обнаружения эндотоксинов. Следует учитывать, что на возможность обнаружения эндотоксинов оказывают влияние взаимодействие с определенными компонентами, условия или время хранения, температура, пробоподготовка испытуемого образца. Должны быть установлены процедуры хранения, пробоподготовки и смешивания образцов, подтверждающие отсутствие влияния на стабильность обнаружения бактериальных эндотоксинов.