2.7. ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ПРОЦЕСС

Оценка общего снижения возможного риска в лекарственных препаратах в отношении ГЭ должна проводиться с учетом мер по контролю:

- источника сырья и исходных материалов;

- производственного процесса.

Контроль источников материалов является очень важным критерием по обеспечению приемлемой безопасности продукта вследствие имеющихся данных о резистентности возбудителей ГЭ к большинству инактивирующих процедур.

Контроль производственного процесса и его серийности (то есть формирование серий, разделение партий, процедуры очистки между производством разных серий) должен осуществляться в рамках соответствующей системы качества.

Необходимо выполнять процедуры, обеспечивающие прослеживаемость материалов, проведение внутренних аудитов и аудитов поставщиков сырья и исходных материалов.

Определенные технологические процедуры могут значительно снизить риск контаминации ГЭ, например, процедуры, используемые при производстве материалов из жиров (см. раздел 5 данной общей фармакопейной статьи). Так как жесткая обработка не может быть применена ко многим материалам, процессы физического удаления материала, обогащенного прионами, такие как осаждение и фильтрация, более приемлемы, чем химическая обработка. Должно быть представлено описание производственного процесса, включая внутрипроизводственный контроль, а также обсуждены меры, позволяющие снизить или исключить контаминацию ГЭ. В случае участия в производственном процессе нескольких производственных площадок должны быть четко указаны стадии, выполняемые на каждой площадке. Должны быть описаны все принимаемые меры по обеспечению мониторинга исходного материала каждой производственной серии.

Процесс очистки

Процедура очистки технологического оборудования может быть трудновалидируемой на способность удаления агентов ГЭ. Имеются сообщения о том, что после работы с препаратами с высоким титром возбудителей ГЭ количество возбудителей инфекции, поддающееся обнаружению, может быть адсорбировано на поверхности нержавеющей стали. Удаление всех адсорбированных белков при помощи 1 М раствора натрия гидроксида или хлорсодержащих дезинфектантов (например, 20 000 ppm хлора в течение 1 ч) считается приемлемым методом в случаях, когда оборудование, подвергшееся воздействию потенциально контаминированного материала, не может быть заменено. Мягкая обработка щелочью предельной концентрации или стабилизированной хлорной известью в комбинации с моющими средствами, проводимая при заданных температурах, показывает способность удаления прионов, как и в классических процедурах очистки с использованием натрия гидроксида и хлора. Система, основанная на обработке парами водорода пероксида, также применима для инактивации возбудителей ГЭ. Такие новые процедуры более совместимы с деликатными материалами и могут быть пригодны для практического использования.

Если при производстве продукции используют материалы с риском ГЭ, должны быть введены в действие процедуры очистки, в том числе меры контроля, для минимизации риска перекрестной контаминации между производственными сериями. Это особенно важно, если материалы из разных категорий риска обрабатывают на той же производственной площадке и том же оборудовании. Если при производстве продукта используют материалы категории IA, должно быть применено специальное оборудование, при отсутствии других указаний.

Для разработки и утверждения новых процедур дезактивации необходимы дальнейшие исследования с целью снижения риска перекрестной контаминации материалов и оборудования, которые несовместимы с процедурами, рекомендованными Всемирной организацией здравоохранения.

Валидация процедур удаления и (или) инактивации

Исследования по валидации процедур удаления и (или) инактивации ГЭ трудно поддаются оценке. Необходимо принимать во внимание природу материала и его применимость в естественном состоянии, дизайн исследования (включая уменьшение масштаба технологических процессов) и методики обнаружения возбудителя (in vitro или in vivo). В настоящее время проведение работ по валидации не требуется. Однако, если имеются утверждения о безопасности продукта в отношении ГЭ, основанные на способности производственных процессов удалять или инактивировать возбудителей ГЭ, они должны быть подтверждены соответствующими экспериментальными исследованиями.

Процесс производства по возможности должен быть разработан с учетом имеющейся информации о методах, считающихся пригодными для инактивации или удаления возбудителей ГЭ. Для некоторых видов продукции (см. раздел 5.3 данной общей фармакопейной статьи), у которых валидированный процесс удаления и (или) инактивации затруднен в применении, может потребоваться оценка, которую следует основывать на исходном материале и любых опубликованных данных о риске ГЭ.