2.3.1.5. МЕТОДЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОСТИ ПРОДУКТОВ

Стерильность - отсутствие жизнеспособных микроорганизмов, определяемое уровнем обеспечения стерильности с содержанием жизнеспособных микроорганизмов в количестве не более 10^-6. Стерильность является критическим показателем качества для широкого спектра лекарственных средств, например:

- лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными по причине способа их введения, таких как лекарственные препараты для парентерального и офтальмологического применения, а также некоторые лекарственные препараты для ингаляционного применения, лекарственные препараты для орошения и лекарственные препараты для внутриматочного введения;

- лекарственных препаратов, наносимых на значительно поврежденную кожу (раневую поверхность), таких как лекарственные препараты для наружного применения в виде мягких лекарственных форм;

- субстанции для фармацевтического применения, предназначенные для производства стерильных лекарственных препаратов без последующей стерилизации (в асептических условиях).

Стерильные продукты получают в соответствующих условиях и упаковывают в подходящую упаковку. Рекомендуется, чтобы выбор упаковки позволял применять оптимальный процесс стерилизации продукта. Упаковка и система укупорки должны обеспечивать сохранение стерильности продукта в течение всего срока годности (срока хранения).

Условия процесса стерилизации выбирают таким образом, чтобы достигалась максимальная степень стерильности, совместимая с лекарственным средством, и, если применимо, выбирают процесс, в котором продукт стерилизуется в его конечной упаковке (финишная стерилизация). При использовании полностью валидированного метода финишной стерилизации насыщенным паром, сухим жаром или ионизирующим излучением, при наличии разрешения уполномоченного органа, может осуществляться выпуск продукции по параметрам (то есть выпуск партии стерильного продукта на основе данных процесса без передачи образца для испытания на стерильность). Если финишная стерилизация невозможна, производство осуществляют в асептических условиях или применяют стерилизующую фильтрацию. Для дополнительной гарантии обеспечения стерильности, если применимо, проводят подходящую дополнительную обработку (например, нагревание) продукта в его конечной упаковке.

Так как достижение стерильности каждой единицы из группы объектов, подвергнутых процессу стерилизации, не может быть ни гарантировано, ни подтверждено, важно изучить влияние выбранной процедуры стерилизации на продукт (включая конечную упаковку), чтобы быть уверенным в эффективности процесса и сохранности продукта, а также валидировать процедуру перед ее применением на практике. Недостаточное соблюдение валидированного процесса приводит к риску получения нестерильного и (или) некачественного продукта.

Общая фармакопейная статья содержит указания по валидации, условиям и контролю процессов стерилизации. Описанные методы применяют главным образом для инактивации или удаления бактерий и грибов (дрожжей и плесневых). Для биологических продуктов животного или человеческого происхождения или в тех случаях, когда такой материал использовался в процессе производства, в ходе валидации необходимо подтвердить, что процесс пригоден для удаления или инактивации любого вирусного заражения. Дополнительные указания приведены в общей фармакопейной статье 2.3.1.3. Вирусная безопасность.

Эффективность процесса стерилизации зависит от используемого метода, условий обработки (например, времени, температуры, влажности), уровня и типа контаминации микроорганизмами до стерилизации и состава продукта. Инактивация микроорганизмов физическими или химическими средствами происходит согласно экспоненциальному закону, поэтому всегда существует ненулевая вероятность того, что микроорганизм может выдержать процесс стерилизации.

Уровень обеспечения стерильности

Для методов, описанных ниже, при необходимости, указывают уровень обеспечения стерильности, выражающий для конкретного процесса стерилизации вероятность выживания микроорганизмов в продукте после воздействия процесса. Например, уровень обеспечения стерильности 10^-6 означает вероятность наличия не более одной единицы нестерильного продукта из 1 · 10⁶ простерилизованных единиц продукта. Уровень обеспечения стерильности для конкретного продукта устанавливают с помощью соответствующей валидации процесса стерилизации. Контаминация микроорганизмами характеризуется количеством, типом и устойчивостью любых присутствующих микроорганизмов, поэтому микробиологический мониторинг и установление соответствующих пределов необходимы для всех компонентов, входящих в состав стерильного лекарственного препарата. Меры, предназначенные для уменьшения контаминации микроорганизмами, такие как фильтрация перед стерилизацией, будут в значительной степени способствовать обеспечению стерильности. Компоненты в составе продукта могут влиять на поведение микроорганизмов, присутствующих в продукте, что в свою очередь может влиять на эффективность процесса стерилизации. Например, активность воды (A_w), pH и присутствие веществ с антимикробной активностью могут повлиять на устойчивость любых присутствующих микроорганизмов. Активность воды или компоненты, входящие в состав продукта (включая присутствие отдельных компонентов питательных сред), могут оказать влияние на количество микроорганизмов и, таким образом, на эффективность процесса мембранной фильтрации.