Приложение

к Решению Совета Евразийской

экономической комиссии

от 4 сентября 2020 г. N 67

ИЗМЕНЕНИЯ,

ВНОСИМЫЕ В ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ

ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

1. Пункт 6 указанных Правил изложить в следующей редакции: "При подтверждении биоэквивалентности лекарственных препаратов, которые выпускаются в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, трансдермальных лекарственных формах и ингаляционных лекарственных формах, а также лекарственных формах для местного применения и липосомальных лекарственных формах исследования следует проводить в соответствии с требованиями приложений N 9 и 10, а также с актами, входящими в право Евразийского экономического союза (далее - Союз) в сфере обращения лекарственных средств.".

2. Приложение N 8 к указанным Правилам изложить в следующей редакции:

"Приложение N 8

к Правилам проведения исследований

биоэквивалентности лекарственных

препаратов в рамках Евразийского

экономического союза

(в редакции Решения Совета

от __________ N ___)

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

3. Дополнить приложением N 9 следующего содержания:

"Приложение N 9

к Правилам проведения исследований

биоэквивалентности лекарственных

препаратов в рамках Евразийского

экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ

К ПРОВЕДЕНИЮ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО И КЛИНИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ КОРТИКОСТЕРОИДНЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

I. Общие положения

1. Настоящие Требования содержат указания по подтверждению биоэквивалентности in vivo кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения путем проведения фармакодинамических исследований с использованием метода модифицированного биоанализа сужения сосудов по Стаутон-МакКензи (далее - биоанализ сужения сосудов, биоанализ побледнения кожи). Указанный метод предполагает оценку длительности воздействия для контроля дозы вводимых кортикостероидных препаратов для местного применения, а также проведение пилотного исследования зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" для определения приемлемой длительности воздействия дозы в опорном клиническом исследовании, и проведение опорного клинического исследования биоэквивалентности in vivo с репликативным дизайном и подтверждением приемлемой зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" субъектов. Как и все биоаналитические методики, данный фармакодинамический биоанализ требует детальной валидации, которая является обязанностью спонсора.

2. Сильнодействующие кортикостероидные лекарственные препараты для местного применения могут угнетать работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, однако для препаратов, биоэквивалентность которых подтверждена в соответствии с настоящими Требованиями, представление результатов испытаний на подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в виде отчета в составе регистрационного досье лекарственного препарата не требуется.

3. Настоящие Требования применяются в отношении кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения независимо от уровня их активности. Поскольку характеристики зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" могут изменяться в зависимости от конкретного лекарственного препарата, для определения соответствующих параметров основного (опорного) исследования рекомендуется проведение пилотного исследования.

4. Подтверждение биоэквивалентности 2 твердых лекарственных форм для приема внутрь обычно основывается на сравнении концентраций действующего вещества и (или) метаболита в доступной биологической жидкости (например, в крови или моче) после однократного или многократного дозирования каждого лекарственного препарата при проведении исследования с участием здоровых добровольцев. При невозможности применения этого метода для подтверждения биоэквивалентности разрешается использовать следующие методы исследований in vivo и in vitro (в порядке убывания предпочтительности):

а) фармакодинамические исследования;

б) клинические исследования;

в) исследования in vivo на животных;

г) исследования in vitro.

5. Для установления биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения в случае, если концентрация действующего вещества или его метаболитов не может быть оценена в доступных биологических жидкостях, требуется проведение фармакодинамического или клинического исследования in vivo. Клинические исследования обычно требуют включения большого числа субъектов и нередко не обладают достаточной чувствительностью. В отличие от них, фармакодинамические исследования позволяют получить приемлемые данные о биоэквивалентности при участии относительно небольшого количества субъектов.

6. Регистрация воспроизведенных кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения должна основываться в первую очередь на оценке фармакодинамических эффектов. Такой подход обусловлен свойством кортикостероидов вызывать побледнение кожи вследствие сужения микрососудов кожи. Данное свойство связано с количеством действующего вещества, поступившего в кожу, и может являться основанием для сравнения поступления действующего вещества из 2 потенциально эквивалентных составов кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения.

7. Несмотря на то, что существует несколько видов анализа сужения сосудов, общий метод основан на местном нанесении здоровым добровольцам кортикостероидного лекарственного препарата на период 6 - 16 часов, с последующей визуальной оценкой прошедшим подготовку ослепленным наблюдателем степени побледнения кожи по балльной шкале (0 - 3 или 0 - 4 баллов) в одной временной точке, как правило, через 2 часа после удаления препарата.

8. Настоящие Требования предполагают проведение 2 исследований in vivo (пилотного исследования зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" и опорного клинического исследования биоэквивалентности in vivo) для сравнения исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Пилотное исследование характеризует зависимость "длительность воздействия дозы - ответ" в рамках модели определения E_max и проводится исключительно с использованием референтного лекарственного препарата. Предпочтительный для подтверждения биоэквивалентности метод оценки длительности воздействия дозы основан на использовании 3 длительностей воздействия доз: ED₅₀, D₁ и D₂. Сравнение исследуемого и референтного кортикостероидных лекарственных препаратов в рамках опорного исследования проводится на уровне, длительности воздействия дозы, приблизительно эквивалентном популяционной ED₅₀ по результатам пилотного исследования. Чувствительность опорного исследования устанавливается посредством нанесения референтного калибровочного стандарта на 2 уровнях длительности воздействия дозы: D₁ (калибровочный стандарт с более короткой длительностью воздействия дозы) и D₂ (калибровочный стандарт с большей длительностью воздействия дозы). Следует устанавливать D₁ равной примерно 0,5 x ED₅₀, а D₂ - 2 x ED₅₀ по результатам пилотного исследования. Каждый субъект выступает в роли "детектора" в таком исследовании, поэтому только данные тех субъектов, у которых отношение фармакодинамических ответов на дозе D₂ к дозе D₁ соответствует установленному минимальному значению, могут быть включены в анализ и подвергнуты статистической обработке для подтверждения биоэквивалентности in vivo.

II. Определения

9. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

"субъект, не ответивший на лечение" (nonresponder) - субъект, не проявляющий ответ на однократную длительность воздействия дозы референтного лекарственного препарата использованного в тех же условиях (с окклюзией или без окклюзии) в пилотном и опорном исследованиях;

"субъект ответивший на лечение" (responder) - субъект, проявляющий ответ на однократную длительность воздействия дозы референтного лекарственного препарата использованного в тех же условиях (с окклюзией или окклюзии) в пилотном и опорном исследованиях.

III. Исследование фармакодинамических эффектов:

анализ сужения сосудов

10. При оценке результатов исследований эквивалентности уполномоченные органы (экспертные организации) государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены) должны удостовериться в проведении исполнителем исследований при изучении эквивалентности методом анализа сужения сосудов кожи:

валидации и стандартизации метода анализа сужения сосудов кожи как биоанализа;

выбора в качестве наблюдателя - персонала, прошедшего подготовку с целью надлежащей оценки сужения сосудов.

1. Валидация и стандартизация метода анализа

сужения сосудов кожи

11. Применение анализа сужения сосудов для оценки биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения основывается на предположении, что сосудосуживающие свойства кортикостероидов при местном применении могут быть использованы для разработки метода стандартного валидированного биоанализа. Результаты разработки и валидация биоанализа должны быть документально оформлены.

12. В процессе экспертизы регистрационного досье кортикостероидного лекарственного препарата необходимо проводить сопоставление результатов валидации ВЭЖХ или ГЖХ методики для количественного определения концентрации кортикостероидного лекарственного препарата в крови после введения определенной дозы с результатами валидации методики биоанализа сужения сосудов. При использовании биоанализа сужения сосудов ответ детектора ВЭЖХ или ГЖХ на известное количество действующего вещества заменяется наблюдаемым фармакодинамическим ответом (в данном случае сужением сосудов при использовании кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения) на количество введенного действующего вещества.

13. В то время как в типичном анализе концентрации в крови или моче используется только один инструмент и "детектор", каждый субъект исследования с использованием метода фармакодинамического биоанализа выступает в роли "детектора", отвечающего на известное или неизвестное количество действующего вещества. Несмотря на фундаментальные отличия между стандартным анализом концентрации в крови или моче и биоанализом, многие принципы стандартизации и валидации сопоставимы.

Линейность

14. Фармакодинамическая зависимость между дозой или концентрацией кортикостероидного лекарственного препарата и его исследуемым фармакодинамическим эффектом применима в биоанализе сужения сосудов при наличии оценки ее линейности. Несмотря на то, что существуют различные модели описания зависимости "доза - эффект", для биоанализа сужения сосудов применяется модель оценки E_max, или соответствующая сигмоидальная модель E_max, которая, рассчитывается по следующей формуле:

.

Величина эффекта (E) от введения любой дозы (D) рассчитывается исходя из значений 3 констант: исходного эффекта (E₀), максимального эффекта (E_max) и дозы, при введении которой эффект составляет половину от максимального (ED₅₀).

15. В условиях in vivo сужение сосудов приближается к максимуму. Таким образом, основной проблемой, требующей решения при использовании метода анализа сужения сосудов кожи для оценки биоэквивалентности, является выход за пределы линейного диапазона ответа микрососудов кожи при нанесении исследуемых препаратов. Относительно высокие дозировки кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения могут оказывать минимальное влияние на сужение сосудов независимо от интервала изменения величины дозы. При относительно низких дозировках кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения определение минимальной дозы, которая вызывает надежное и воспроизводимое сужение сосудов, представляет собой основную проблему. Определение минимальной дозы является аналогом определения нижнего порога количественного определения концентрации действующего вещества в крови или моче в процессе валидации биоаналитичских методик при построении стандартной фармакокинетической кривой. Для оценки правильности выбора ED₅₀, D₁ и D₂ необходимо построение и валидация стандартной кривой "доза - ответ".

16. Для стандартной валидации аналитических методик необходимо установление линейности ответа "детектора". При разработке анализа сужения сосудов также желательна линейность ответа. Поскольку промышленные рецептуры воспроизведенного и референтного кортикостероидных лекарственных препаратов могут быть зарегистрированы для применения в дозировках, соответствующих плато кривой "доза - ответ", методика должна быть оптимизирована для обеспечения сравнения препаратов в линейной части кривой.

17. Установление зависимости "доза - эффект" в отношении кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения должно быть основано на использовании способа, обеспечивающего надежное нанесение изучаемой дозы лекарственного препарата на кожу. Допускается использование одного из следующих методов, обеспечивающих надежное нанесение изучаемой дозы кортикостероидного лекарственного препарата:

метод длительности воздействия дозы;

метод разбавления;

метод поверхности.

Методы разбавления и длительности дозы являются хорошо стандартизуемыми и воспроизводимыми методами, однако метод разбавления не всегда позволяет учесть особенности различий в составе препаратов. Метод длительности воздействия дозы является наиболее подходящим для подтверждения биоэквивалентности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения. Установление зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" для кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения позволит определить точки для кривой "ответ - время", когда сужение сосудов становится нечувствительным. В целом, чтобы гарантировать наблюдение максимального фармакодинамического ответа при каждой длительности дозы, временная динамика ответа должна определяться до возвращения к исходному уровню.

Правильность, прецизионность и чувствительность

18. Разработка методологии установления правильности, прецизионности и чувствительности биоанализа кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения должна проводиться одновременно с построением приемлемой стандартной кривой для анализа сужения сосудов. Для каждой группы пациентов в исследовании необходимо разработать указанную методологию и построить стандартную кривую для анализа сужения сосудов. Подобно стандартному анализу концентрации действующего вещества в крови или моче, эти сведения получают с использованием контрольной группы, субъекты которой не подвергаются воздействию, и калибровочных стандартов, содержащих исследуемый кортикостероидный препарат для местного применения. Воспроизведение результатов испытаний в контрольной группе и с применением калибровочных стандартов позволяет оценить коэффициенты вариации. Подобно стандартным ВЭЖХ- и ГЖХ-методикам, калибровочный стандарт которых подразумевает оценку ответа "детектора" на известную концентрацию действующего вещества, в фармакодинамическом биоанализе кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения, основанном на длительности воздействия дозы, калибровочный стандарт подразумевает нанесение стандартной дозы кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения и ее воздействие на кожу в течение периодов времени разной продолжительности.

2. Оценка сужения сосудов

19. Применение аппаратной хромаметрии или колориметрии для обнаружения эритемы позволяет заменить субъективную визуальную оценку в рамках анализа сужения сосудов на объективную, определяемую количественно, оценку. Уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов принимаются результаты аппаратной оценки в исследованиях биоэквивалентности на основе анализа сужения сосудов. Однако при соответствующей валидации с установлением корреляции между измерениями хромаметра (колориметра) и визуальными оценками разрешается использование метода визуальной оценки степени сужения сосудов.

20. По сравнению с визуальной оценкой хромаметр обладает более высокой чувствительностью к побледнению кожи.

21. В связи с наличием циркадного ритма изменения реакции кожных сосудов, связанного с циркадным ритмом содержания кортизола в плазме побледнение кожи следует оценивать за 2 последовательных 24-часовых интервала (48 часов). Значения площади под фармакодинамической кривой (AUEC), полученные в течение по меньшей мере 24 часов с момента удаления или нанесения лекарственного препарата, применимы для оценки биоэквивалентности в методике, приведенной в пункте 51 настоящих Требований.

22. Показатели степени сужения сосудов, измеренные хромаметром и скорректированные по исходному значению состояния сосудов на контрольных участках кожи без нанесения лекарственного препарата (AUEC в контрольной группе), должны подтвердить, что у субъектов исследования отсутствуют:

разница в ответах кожи левой и правой рук на лекарственный препарат;

влияние на величину ответа места нанесения лекарственного препарата на кожу руки, расположенного не ближе 3 - 4 см до локтевой ямки или до запястья.

Если установлено наличие разницы в ответах или влияние на величину ответа места нанесения лекарственного препарата, следует использовать указанный в пункте 59 настоящих Требований дизайн клинического исследования, при котором схемы нанесения лекарственного препарата на каждую руку комплементарны (например, места нанесения исследуемого лекарственного препарата на одну руку совпадают с местами нанесения референтного лекарственного препарата на другую руку). Это позволяет минимизировать разницу в ответах или влияние на величину ответа места нанесения лекарственного препарата.

IV. Пилотное исследование зависимости "длительность

воздействия дозы - ответ"

23. Целью пилотного исследования является оценка зависимости "длительность воздействия дозы - ответ", которая должна быть изучена в ходе основного (опорного) исследования биоэквивалентности in vivo кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения. Данное исследование аналогично разработке стандартной кривой при анализе содержания действующего вещества в биологической матрице. Результат пилотного исследования позволяет получить сведения о зависимости "длительность воздействия дозы - ответ", необходимые для определения параметров ED₅₀, D₁ и D₂, используемые в опорном исследовании биоэквивалентности in vivo, и провести оценку доли субъектов, которые предположительно будут соответствовать минимальному значению отношения показателей AUEC для дозы D₂ к показателям AUEC для дозы D₁ в опорном исследовании. Поскольку результаты пилотного исследования могут функционально зависеть от условий исследования, включая среди прочих факторов характеристики группы субъектов, методологию оценки побледнения кожи, количество нанесенного лекарственного препарата, следует проводить пилотное исследование в каждом исследовательском центре для каждого референтного лекарственного препарата в исследовании.

1. Дизайн исследования и анализ

24. Исследование "длительность воздействия дозы - ответ" проводится только в отношении референтного кортикостероидного лекарственного препарата с рандомизацией участков нанесения по длительности воздействия дозы. Для учета поправки на изменение цвета участков кожи, подверженных воздействию лекарственного препарата в ходе исследования, независимо от продолжительности воздействия лекарственного препарата используют длительность воздействия дозы от 0,25 до 6,0 часов, а также ее нанесение на необработанные контрольные участки на каждой руке. Поскольку носитель (основа) соответствующего референтного кортикостероидного лекарственного препарата, как правило, недоступен, необработанные контрольные участки представляют собой необработанные участки кожи, а не области кожи, на которые нанесен носитель (основа).

25. Хромаметрическая оценка фармакодинамического ответа на кортикостероидный лекарственный препарат для местного применения после каждого нанесения и удаления дозы лекарственного препарата проводится через разные промежутки времени, а не в одной временной точке.

26. К данным о зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" применяется подход нелинейной модели со смешанными эффектами или метод простого объединения данных для оценки величины популяционной ED₅₀, которая будет служить приближенным значением длительности воздействия дозы для подтверждения биоэквивалентности в основном (опорном) исследовании.

27. Исследования проводятся с участием 12 субъектов.

28. При наличии нескольких дозировок, пилотное и опорное исследования следует проводить с лекарственным препаратом в максимальной дозировке. Биовейвер для дополнительных дозировок в исследованиях биоэквивалентности для более низких дозировок дерматологического кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения разрешается применять при выполнении 2 условий:

получены положительные результаты изучения биоэквивалентности у человека (in vivo) для большей дозировки лекарственного препарата;

представлены данные о сопоставимости состава вспомогательных веществ более низких дозировок исследуемого лекарственного препарата с соответствующими дозировками референтного лекарственного препарата как в отношении их качественного состава (параметр Q₁), так и в отношении количественного содержания каждого компонента состава (параметр Q₂).

При невыполнении требований сопоставимости состава вспомогательных веществ по параметрам Q₁ и Q₂ для более низких дозировок исследуемого лекарственного препарата по отношению к соответствующим дозировкам референтного лекарственного препарата применение биовейвера для дополнительных дозировок возможно только при представлении заявителем обоснования отсутствия влияния разницы составов на эффективность и безопасность применения изучаемых лекарственных препаратов.

2. Критерии включения субъектов в исследование

29. При планировании и проведении исследования используются следующие критерии включения субъектов в исследование:

а) субъект имеет верифицированный диагноз "здоров";

б) у субъекта наблюдается выраженное сужение сосудов в ответ на применение кортикостероидного лекарственного препарата для местного действия (субъект, ответивший на лечение);

в) наличие подписанного информированного согласия субъекта;

г) готовность субъекта соблюдать условия проведения исследования.

3. Критерии невключения субъектов в исследование и критерии

исключения субъектов из исследования

30. При планировании и проведении исследования используются следующие критерии невключения субъектов в исследование (а также критерии исключения из исследования):

а) клинически значимая артериальная гипертензия или болезни системы кровообращения;

б) курение в течение 1 недели до начала исследования и во время исследования;

в) потребление более 500 мг кофеина в день до начала или во время исследования (чашка кофе содержит около 85 мг кофеина);

г) клинически значимая алкогольная или наркотическая зависимость в анамнезе;

д) использование дерматологических лекарственных препаратов для местного применения, наносимых на переднюю поверхность предплечий (включая предшествующее нанесение кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения на определенный участок кожи в ходе фармакодинамического исследования) в течение 1 месяца до начала исследования;

е) нежелательные реакции на кортикостероидные лекарственные препараты местного или системного действия;

ж) любое заболевание в анамнезе или в настоящее время (включая активный дерматит) или любое другое дерматологическое состояние, которые могут существенно повлиять на фармакодинамический ответ на вводимый лекарственный препарат;

з) необходимость удаления с передних поверхностей предплечий субъекта волос, не позволяющих обеспечить нанесение соответствующей дозы лекарственного препарата на поверхность кожи;

и) применение субъектом любых вазоактивных лекарственных препаратов, способных повлиять на кровоток (вазоконстрикторов или вазодилататоров), независимо от порядка отпуска этих лекарственных препаратов (по рецепту или без рецепта). Примерами таких лекарственных препаратов являются нитроглицерин, гипотензивные и антигистаминные лекарственные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе аспирин), сиропы от кашля или сиропы для симптоматического лечения острой респираторной вирусной инфекции, содержащие антигистаминные действующие вещества и (или) фенилпропаноламин, а также лекарственные препараты содержащие фентоламин;

к) любое очевидное различие в цвете кожи рук субъекта.

4. Ограничения в отношении субъектов во время исследования

31. Во время исследования в отношении субъектов устанавливаются следующие ограничения:

а) не допускаются физическая нагрузка на руки, а также интенсивная физическая нагрузка на организм в целом;

б) не допускается принимать ванну или душ в период нанесения лекарственного препарата и в период оценки реакции кожи;

в) не допускается нанесение косметических продуктов в виде мягких форм (кремов, смягчающих средств или аналогичных продуктов) на предплечья в течение 24 часов до начала исследования и в течение всего периода исследования.

5. Скриниг субъектов, ответивших на лечение

32. Включение в исследование субъектов, не ответивших на лечение, снижает возможность обнаружить по результатам исследования истинные различия между исследуемым и референтным лекарственными препаратами, если они существуют. Поэтому в пилотное исследование "длительность воздействия дозы - ответ" и опорное исследование биоэквивалентности необходимо включать только субъектов, ответивших на лечение.

33. Количественная оценка побледнения кожи в пилотном и основном (опорном) исследованиях с помощью хромаметра считается наиболее приемлемой. Однако из-за дискретности балльной шкалы (0 - 3 или 0 - 4 баллов) для визуального считывания определение статуса субъекта, ответившего на лечение, может быть основано на визуальной оценке. Предлагаемая длительность воздействия дозы составляет 4 часа (для препаратов III группы активности) или 6 часов с оценкой побледнения кожи через 2 часа после удаления лекарственного препарата. У субъекта, ответившего на лечение, при визуальной оценке цвета кожи устанавливается изменение цвета по меньшей мере на 1 единицу.

34. Чтобы сохранить участки кожи на предплечье для использования в исследованиях зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" и исследованиях биоэквивалентности, для определения статуса субъекта, ответившего на лечение, исследования проводятся на других участках.

35. В отчет об исследовании необходимо включить критерии определения субъектов, ответивших на лечение (включая длительность воздействия дозы, величину ответа и указание исследуемого участка кожи). Статус субъекта, ответившего на лечение, может быть также подтвержден участием в предшествующем исследовании с анализом сужения сосудов.

6. Валидация прецизионности аналитической методики

36. Валидация прецизионности аналитической методики внутри участка кожи или между участками должна быть документирована у 4 - 6 субъектов, соответствующих критериям и ограничениям, изложенным в подразделах 2 - 4 настоящего раздела. Следует выбрать 4 необработанных контрольных участка на каждой передней поверхности предплечья. Четыре показания хромаметра следует снять для каждого участка в течение 1 часа.

37. Валидационное исследование подтверждает приемлемую прецизионность с использованием хромаметра для измерения степени побледнения кожи организацией, проводящей исследование биоэквивалентности. Исследование необходимо провести до введения лекарственного препарата.

38. Результаты необходимо изложить в отчете о пилотном исследовании (если такое исследование проводилось), а также в отчете об основном (опорном) исследовании биоэквивалентности in vivo.

7. Окклюзионное и неокклюзионное нанесение

лекарственных препаратов

39. Информация о кортикостероидных препаратах для местного применения допускает использование окклюзионной повязки в терапии псориаза или трудно поддающихся лечению заболеваний. В информации о кортикостероидном лекарственном препарате (общей характеристике лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применению) приводятся сведения о возможности или недопустимости использования данных лекарственных препаратов с окклюзионными повязками. Если в информации о референтном кортикостероидном лекарственном препарате указано на допустимость использования окклюзионной повязки, пилотное исследование "длительность воздействия дозы - ответ" и основное (опорное) исследование биоэквивалентности in vivo могут проводиться с использованием окклюзионной повязки. Однако такие исследования не являются предпочтительными, поскольку анализ ранее проведенных пилотных исследований позволяет предположить, что в таких условиях величина ED₅₀ (длительность воздействия дозы для использования в основном (опорном) исследовании) будет уменьшаться по мере увеличения активности кортикостероидных лекарственных препаратов для местного применения. Оценка зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" требует данных меньшей длительности воздействия дозы, чем ED₅₀. Очень короткая длительность воздействия дозы вызывает сложности при проведении исследования и способствует высокой вариабельности ответа. Таким образом, применение окклюзии целесообразно только для лекарственных препаратов с более низкой активностью (например, для VI и VII групп активности). Если окклюзия используется для пилотного исследования, те же условия следует использовать в основном (опорном) исследовании.

8. Способы нанесения и удаления лекарственных препаратов

40. В пилотном и основном (опорном) исследованиях приемлем любой из 2 способов нанесения и удаления лекарственного препарата:

а) разнесенное по времени нанесение и синхронное удаление, когда лекарственный препарат наносится на участки кожи в разное время, а удаляется в одно и то же время. После синхронного измерения исходного уровня сужения сосудов образцы препарата наносятся за 6; 4; 2; 1,5; 1; 0,75; 0,5; 0,25 часа до синхронного удаления всех нанесенных образцов препарата с кожи. Оценка побледнения кожи проводится через 0 (в момент времени непосредственно после удаления препарата); 2, 4, 6, 19 и 24 часа после удаления препарата;

б) синхронное нанесение и разнесенное по времени удаление, когда лекарственный препарат наносится на участки кожи в одно и то же время, а удаляется в разное время. После синхронного измерения исходного уровня сужения сосудов образцы препарата одновременно наносятся и затем удаляются спустя 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4; 6 часов после нанесения. Оценка побледнения кожи проводится через 6, 8, 11, 24 и 28 часов после нанесения препарата.

9. Стандартизация активности субъектов исследования,

во время участия в исследовании

41. Все этапы и процедуры исследования у субъектов должны начинаться приблизительно в одно и то же время каждый день (допустимы отклонения в пределах 1 часа).

Должна проводиться проверка соблюдения достаточного отмывочного периода относительно неразрешенных лекарственных препаратов.

42. Предплечье субъекта исследования должно быть свободно от любых загрязнений или твердых частиц, которые способны препятствовать надлежащему нанесению лекарственного препарата или оценке фармакодинамического ответа. Проводить очищение кожи не рекомендуется из-за возможного влияния на процессы абсорбции действующего вещества и фармакодинамический ответ на лекарственный препарат. При необходимости очищение необходимо провести не менее чем за 2 часа до нанесения лекарственного препарата. Если очищение кожи проводилось, то информация о его проведении должна содержаться в отчете об исследовании.

43. Вне зависимости от условий проведения исследования (с окклюзией или без окклюзии) рекомендуется использовать защитное средство, не создающее эффекта окклюзионной повязки, для предотвращения размазывания или удаления кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения с участка кожи. Следует заботиться о недопущении контакта между защитным материалом и любым лекарственным препаратом с целью предотвращения непреднамеренной контаминации необработанных контрольных участков или других исследуемых участков.

44. Участки кожи должны быть удалены от локтевой ямки или запястья по меньшей мере на 3 - 4 см.

45. Референтный лекарственный препарат наносится на участки кожи одинаковой площади передних (внутренних) областей предплечий. Предлагаемая длительность воздействия дозы для пилотного исследования составляет 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4 и 6 часов, но может меняться в зависимости от исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата. 8 доз лекарственного препарата (то есть 8 участков кожи с нанесенным лекарственным препаратом (активные участки кожи)) должны быть поровну распределены между 2 руками субъекта исследований.

46. Количество лекарственного препарата, размер участка кожи, а также расстояние между участками должны определяться исследовательским центром. В рамках исследования используются дозы 2 - 10 мг/см² поверхности кожи и участки диаметром 1 см, если специально не обосновано иное. Участки должны располагаться на расстоянии 2,5 см между центрами в ряд или в шахматном порядке в зависимости от пригодности поверхности кожи (например, васкуляризации, наличия родинок и т.д.) и длины руки. Необходимо исключить из анализа данных субъектов, у которых сосудосуживающие ответы 2 соседних участков перекрываются и исследователь не может различить сосудосуживающий ответ на каждом исследуемом участке.

47. Включение субъекта в исследование на основе измерений хромаметра проводится после оценки хромаметром 2 необработанных контрольных участков кожи на каждой руке.

48. Участки, на которые наносятся 8 доз с различной длительностью воздействия, и 4 контрольных необработанных участка случайным образом распределяются среди выбранных у субъекта 12 участков, при этом на каждой руке субъекта должны располагаться 6 участков: 2 необработанных контрольных участка и 4 участка с нанесенным кортикостероидным лекарственным препаратом.

49. В исследованиях с визуальной оценкой не требуется выделение контрольных необработанных участков, поскольку оценивание предполагает визуальное сравнение обработанного участка и окружающей кожи. 8 доз кортикостероидного лекарственного препарата с различной длительностью воздействия случайным образом распределяются между двумя руками субъекта, при этом на каждой руке субъекта должно быть 4 участка с нанесенным кортикостероидным лекарственным препаратом.

50. Перед измерением фармакодинамического ответа в конце периода наблюдения оставшийся после нанесения кортикостероидный лекарственный препарат для местного применения следует аккуратно удалить с поверхности кожи любым из следующих способов:

а) 3 последовательных промокания сухим ватным тампоном для удаления остатков лекарственного препарата. Данный способ пригоден при нанесении лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением, а также при синхронном нанесении кортикостероидного лекарственного препарата на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени;

б) промывание всех участков кожи мягким моющим средством и водой, промокание досуха участков неабразивным полотенцем и высушивание на воздухе в течение, по меньшей мере 5 минут перед оценкой. Если спустя 5 минут на коже субъекта обнаруживаются видимые кожные эффекты, связанные с промыванием, требуется больше времени до оценки. Данный способ пригоден при нанесении кортикостероидного лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением. Очистка поверхности рук проводится с применением минимального количества мягкого моющего средства (например, 1 капля жидкого моющего средства вспенивается на влажной поверхности рук, а затем смывается).

51. При нанесении лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением для всех длительностей воздействия дозы оценка исходного цвета кожи и побледнения кожи на каждом таком участке и необработанном контрольном участке проводится в течение 1 часа перед нанесением лекарственного препарата с наибольшей длительностью воздействия дозы и спустя 0, 2, 4, 6, 19 и 24 часа после удаления лекарственного препарата по схеме согласно приложению N 1. Точка "0" соответствует моменту удаления кортикостероидного лекарственного препарата.

При одновременном нанесении кортикостероидного лекарственного препарата на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени для всех длительностей воздействия доз оценка исходного цвета кожи и побледнения кожи на каждом таком участке и необработанном контрольном участке проводится в течение 1 часа перед нанесением кортикостероидного лекарственного препарата на активные участки и спустя 6, 8, 11, 24 и 28 часов после нанесения кортикостероидного лекарственного препарата по схеме согласно приложению N 2. Точка "0" соответствует моменту нанесения кортикостероидного лекарственного препарата.

Оптимальное время оценки для любого метода нанесения и удаления может потребовать корректировки расписания оценки эффекта для конкретного кортикостероидного лекарственного препарата и исследуемого участка кожи. Для любого метода необходимо запланировать выполнение по меньшей мере одной оценки результата между 17 и 24 часами.

10. Анализ данных и фармакодинамическое моделирование

52. Требуется поправка первичных показаний хромаметра для каждого профиля "побледнение кожи - время" (для участков с нанесением и контрольных участков без нанесения) относительно исходного уровня на этом участке. Показания хромаметра для каждого участка нанесения кортикостероидного лекарственного препарата после поправки относительно исходного уровня необходимо скорректировать по среднему значению из 2 контрольных участков на той же руке с поправкой относительно исходного уровня (таблицы 1 - 3 приложения N 4).

Для каждой длительности воздействия дозы, скорректированной относительно исходного уровня и контрольным участкам (таблицы 1 и 4 приложения N 4) следует рассчитать методом трапеций одну из площадей под кривой ответа (AUEC):

AUEC_0-24 при нанесении лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением;

AUEC_6-28 при одновременном нанесении лекарственного препарата на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени. Как правило рассчитывается AUEC для наибольшей длительности воздействия дозы до 28 часов после нанесения лекарственного препарата.

53. Подгонка кривой для данных "длительность воздействия дозы - время" посредством использования усредненных по субъектам данных для каждой длительности воздействия дозы не допускается. Необходимо осуществлять подгонку кривой по всем результатам наблюдений в отношении всех субъектов.

Программное обеспечение для моделирования должно позволять оценить ED₅₀ и E_max для обобщенных данных 12 субъектов. Допустимы следующие методы подгонки кривой:

подгонка кривой в предположении нелинейной модели со смешанными эффектами (популяционная модель) с использованием соответствующего программного обеспечения (рисунок 1 приложения N 1). Нелинейная модель со смешанными эффектами учитывает внутри- и межиндивидуальную вариабельность;

подгонка кривой в предположении нелинейной регрессии методом наименьших квадратов с обобщением отдельных наблюдений всех субъектов (метод простого объединения данных).

54. По результатам оценки данных моделирования определяются для использования в основном (опорном) исследовании:

ED₅₀ - длительность воздействия дозы, соответствующая половине максимального ответа;

D₁ - длительность воздействия дозы, соответствующая приблизительно половине ED₅₀;

D₂ - длительность воздействия дозы, соответствующая приблизительно удвоенному значению ED₅₀.

Наблюдаемое значение ED₅₀ может быть округлено до 15 минут для получения значения ED₅₀, используемого в основном (опорном) исследовании. Является приемлемым подтверждение зависимости "длительность воздействия дозы - ответ", основанное на D₁, составляющей 0,25 - 0,5 от наблюдаемой ED₅₀, и D₂, составляющей 2 - 4 от наблюдаемой ED₅₀. Для активных кортикостероидных лекарственных препаратов с небольшими значениями ED₅₀ необходима корректировка этих рекомендаций. Эти значения "охватывают" ED₅₀, составляя приблизительно 33% и 67%, от максимального ответа соответственно и образуют чувствительную часть кривой "длительность воздействия дозы - ответ".

55. Для данных полученных визуальным методом, проводится расчет:

площади под кривой эффекта (AUEC) для каждого профиля "сужение сосудов - время";

зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" в соответствии с пунктом 54 настоящих Требований;

показателей ED₅₀, D₁ и D₂.

56. Если спонсор планирует обсудить вопросы, касающиеся валидации методики, профиля "длительность воздействия дозы - ответ" или других аспектов пилотного исследования "длительность воздействия дозы - ответ" до проведения основного (опорного) исследования in vivo биоэквивалентности, согласно пункту 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, спонсор клинического исследования вправе подать данные и резюме результатов пилотного исследования в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов для проведения экспертизы значений ED₅₀, D₁ и D₂, а также представить предполагаемый протокол основного (опорного) исследования для их оценки в рамках научной и предрегистрационной консультации в соответствии с законодательством государств-членов.

При подаче результатов пилотного исследования спонсор вправе включить все данные исследования с обоснованием всех сведений, не включенных в фармакодинамический анализ.

Спонсор вправе принять решение, что уже обладает достаточными сведениями о зависимости "длительность воздействия дозы - ответ" исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения для проведения основного (опорного) исследования без пилотного исследования. Данное решение должно основываться на известных значениях ED₅₀, D₁ и D₂, соответствующего референтного лекарственного препарата в условиях клинического центра, что является неотъемлемой частью приемлемого основного (опорного) исследования. В целях одобрения данного решения спонсор вправе обратиться в уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов за научной или предрегистрационной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения.

Формат представления компьютерных данных

57. Первичные хромаметрические данные, скорректированные относительно исходного уровня данные, скорректированные относительно исходного уровня данные необработанных контрольных участков и данные AUEC должны быть представлены в виде отдельных файлов в табличном формате (примеры представлены в приложение N 3).

V. Основное (опорное) исследование

биоэквивалентности in vivo

58. Целью основного (опорного) исследования является подтверждение в условиях in vivo биоэквивалентности исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата соответствующему референтному кортикостероидному лекарственному препарату. В настоящих Требованиях определено минимальное отношение для зависимости "длительность воздействия дозы - ответ", которое является условием включения субъектов в анализ данных. Поэтому в целом основное (опорное) исследование может начинаться без научного консультирования с уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов.

1. Дизайн исследования

59. Стандартным дизайном исследования является фармакодинамическое исследование биоэквивалентности с повторением длительностей воздействия однократных доз исследуемого и референтного кортикостероидных лекарственных препаратов в пределах одного дня и основанное на популяционном значении ED₅₀, установленном в пилотном исследовании.

60. Минимальное значение индивидуального отношения показателей AUEC в дозах D₁ и D₂ для референтного кортикостероидного лекарственного препарата должно составлять 1,25. Соответствие данному критерию определяется повторным нанесением референтного кортикостероидного лекарственного препарата в дозе D₁, соответствующей приблизительно половине популяционной ED₅₀, и D₂, соответствующей приблизительно удвоенной популяционной ED₅₀.

61. В исследование необходимо включить от 40 до 60 пригодных к оценке субъектов, то есть удовлетворяющих критериям "субъект ответивший на лечение" и "детектор" согласно пунктам 31 - 34, 68 настоящих Требований.

2. Критерии включения

62. В исследовании применяют критерии включения, описанные в подразделе 2 раздела IV настоящих Требований.

3. Критерии не включения субъектов в исследование

и критерии исключения субъектов из исследования

63. В исследовании применяют критерии не включения и критерии исключения, описанные в подразделе 3 раздела IV настоящих Требований.

4. Ограничения в отношении субъектов во время исследования

64. Исследование имеет ограничения, описанные в подразделе 4 раздела IV настоящих Требований.

5. Скрининг субъектов, ответивших на лечение

65. Исследование участников на отклик (скриниг субъектов, ответивших на лечение) описано в подразделе 5 раздела IV настоящих Требований.

6. Валидация прецизионности аналитической методики

66. Валидация прецизионности аналитической методики описана в подразделе 6 раздела IV настоящих Требований.

7. Стандартизация активности субъектов исследования,

во время участия в исследовании

67. Стандартизация активности субъектов исследования, во время исследования выполняется в соответствии с требованиями подраздела 9 раздела IV настоящих Требований.

68. Необходимо случайным образом распределять длительности воздействия исследуемых доз, нанесенных на участки кожи передней поверхности предплечий каждого субъекта согласно рекомендациям ниже. Участки нанесения могут быть с окклюзией или без окклюзии в соответствии с указаниями, приведенными в пункте 39 настоящих Требований, и результатам пилотного исследования. При проведении исследования на основе хромаметрических оценок на каждой руке также необходимо оставлять необработанные контрольные участки кожи.

Участки с определением длительности воздействия дозы и контрольные участки на каждой руке должны включать в себя:

участки с исследуемым лекарственным препаратом с длительностью воздействия дозы, приблизительно соответствующей ED₅₀, определенной для референтного лекарственного препарата в пилотном исследовании (2 участка на каждой руке);

участки с референтным лекарственным препаратом с длительностью воздействия дозы, приблизительно соответствующей ED₅₀, как и для исследуемого лекарственного препарата (2 участка на каждой руке);

участок с меньшей длительностью воздействия дозы референтного лекарственного препарата (1 участок на руку);

участок с б льшей длительностью воздействия дозы референтного лекарственного препарата (D₁) (1 участок на руку);

контрольные участки без нанесения (2 участка на каждую руку).

Общее число исследуемых участков составляет 16 (по 8 участков на каждой руке). 8 нанесений следует рандомизировать, как указано выше. Схемы нанесения на каждой руке должны быть комплементарны, то есть D₂ является комплементарным D₁, участки нанесения референтного лекарственного препарата комплементарны участкам нанесения исследуемого лекарственного препарата, а также комплементарны контрольные участки. Например, нанесение референтного лекарственного препарата на определенный участок кожи на одной руке предполагает нанесение референтного лекарственного препарата на соответствующий участок кожи на другой руке. При определении участка кожи на одной руке как контрольного, соответствующий участок на второй руке также становится контрольным.

В качестве репрезентативной последовательности нанесения длительностей воздействия доз для каждого конкретного субъекта допускается использовать следующий порядок:

69. Обязанностью спонсора является описание точной схемы участков нанесения лекарственных препаратов на кожу, то есть медиальное (ульнарное) и латеральное (радиальное) расположение участков по отношению к оси тела, а также расположение участков выше и ниже по отношению друг к другу.

70. Для оценки длительности воздействия дозы ED₅₀, D₁ и D₂ используется метод разнесенного по времени нанесения лекарственного препарата и синхронного удаления или метод синхронного нанесения лекарственного препарата и разнесенного по времени удаления в соответствии с методологией, использованной в пилотном исследовании.

При разнесенном по времени нанесении и синхронном удалении для любой длительности воздействия дозы и необработанных контрольных участков исходная оценка проводится в течение 1 часа перед нанесением лекарственного препарата с наибольшей длительностью воздействия дозы и спустя 0, 2, 4, 6, 19 и 24 часа после удаления лекарственного препарата. Фактическое время будет зависеть от времени дозирования и исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата для местного применения. Точка "О" соответствует моменту удаления лекарственного препарата.

При синхронном нанесении и разнесенном по времени удалении для любой длительности воздействия дозы и необработанных контрольных участков исходная оценка проводится в течение 1 часа перед нанесением лекарственного препарата на активные участки, побледнение кожи оценивается после нанесения лекарственного препарата в точке D₂ и спустя 6, 8, 11, 24 и 28 часов. Фактическое время будет зависеть от времени дозирования и исследуемого кортикостероидного лекарственного препарата. Точка "0" соответствует моменту нанесения лекарственного препарата. Если D₂ для определенного лекарственного препарата составляет, например, 4 часа, первая после исходной оценка побледнения на всех участках кожи с нанесением лекарственного препарата и контрольных участках проводится через 4 часа. Для любого метода необходимо запланировать по меньшей мере 1 оценку между 17 часами и 24 часами.

8. Анализ данных и статистический анализ

Анализ данных

71. Необходима поправка первичных показаний хромаметра для каждого профиля "побледнение кожи - время" (для участков с нанесенным лекарственным препаратом и контрольных участков без нанесения) на исходное значение на данном участке. Следует скорректировать каждый участок нанесения лекарственного препарата после поправки относительно исходного уровня по среднему значению из 2 контрольных участков на той же руке с поправкой относительно исходного уровня (таблицы 1 - 4 приложения N 4 к настоящим Требованиям).

Следует рассчитать AUEC для каждой скорректированной относительно исходного уровня длительности воздействия дозы на контрольных участках (таблицы 3 - 6 приложения N 4):

AUEC_0-24 для нанесения препарата в разное время с последующим синхронным удалением;

AUEC_(D2-28) (от времени D₂ до 28 часов) для синхронного нанесения препарата с последующим удалением в разное время.

В анализ данных допускается включать только данные "детекторов", то есть субъектов, значения AUEC которых для двух длительностей воздействия D₁ и D₂ являются отрицательными и которые отвечают критерию "длительность воздействия дозы - ответ", описанному в таблице 6 приложения N 4 и в таблице 1 приложения N 5.

Критерий "длительность воздействия дозы - ответ":

где:

AUEC в момент D₂ = 0,5 x (AUEC в момент D₂ (левая рука) + AUEC в момент D₂ (правая рука));

AUEC в момент D₁ = 0,5 x (AUEC в момент D₁ (левая рука) + AUEC в момент D₁ (правая рука)).

72. Анализ данных проводится в отношении субъектов с полным набором данных, то есть с данными о результатах двукратных оценок D₁ и D₂ и четырехкратных оценок исследуемого и референтного лекарственных препаратов и контрольных участков.

73. Оценка биоэквивалентности должна быть основана на значениях AUEC, рассчитанных в соответствии с пунктом 71 настоящих Требований при длительности воздействия дозы, приблизительно равной ED₅₀ для исследуемого и референтного лекарственных препаратов (на участках, которые указаны в пункте 68 настоящих Требований).

74. Необходимо представить все данные исследования, включая данные субъектов, не ответивших на лечение. Любые данные, не используемые в оценке биоэквивалентности, необходимо сопроводить обоснованием (например: "субъект, не ответивший на лечение", "перекрывание сосудосуживающих эффектов на соседних участках" и др.).

Статистический анализ

75. Статистический анализ требует использования непреобразованных данных, поскольку значения AUEC для исследуемого и референтного лекарственных препаратов, рассчитанные с поправкой относительно исходного уровня и относительно необработанного контрольного участка, как правило, являются отрицательными, но иногда могут быть и положительными. Наличие положительных и отрицательных значений избавляет от использования стандартных статистических преобразований. Не допустимо применять приближенные методы расчета (например, расчет доверительного интервала для разности средних значений исследуемого и референтного лекарственных препаратов и вычисление отношения границ данного доверительного интервала и оценки среднего значения референтного препарата). Предпочтительной методикой вычисления точного доверительного интервала для непреобразованных данных является методика расчета по Locke C.S. позволяет вычислить.

76. По методике Locke C.S. необходимо рассчитать 90% доверительный интервал для отношения среднего AUEC исследуемого препарата (среднее значение 4 повторностей) к среднему AUEC для референтного препарата (среднее значение 4 повторностей) согласно приложению N 5.

77. В настоящее время не установлены границы признания биоэквивалентности. Во время оценки представленных данных может потребоваться использование границ признания биоэквивалентности более широких, чем 80,00 - 125,00%, являющихся стандартными, что может увеличить сроки оценки данных.

78. Отчет об исследовании должен содержать рандомизационный код, определяющий нанесение на конкретные участки кожи каждой длительности воздействия дозы и контрольные участки.

Формат представления компьютерных данных

79. Первичные хромаметрические данные, скорректированные относительно исходного уровня данные, скорректированные относительно исходного уровня и необработанных контрольных участков данные и данные AUEC должны быть размещены в виде отдельных файлов в табличном формате (примеры представлены в приложении N 4).

Приложение N 1

к Требованиям к проведению

фармакокинетического и клинического

исследования биоэквивалентности

кортикостероидных лекарственных

препаратов для местного применения

СХЕМА

ПРЕДЛАГАЕМОГО ПРОТОКОЛА ПИЛОТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

С РАЗНЕСЕННЫМ ПО ВРЕМЕНИ НАНЕСЕНИЕМ И СИНХРОННЫМ

УДАЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Рисунок 1

График оценки исходного цвета кожи, цвета кожи

после нанесения и удаления лекарственного препарата

Примечание. -7...0 - время до удаления лекарственного препарата (ч);

ИУ - исходный уровень сужения сосудов кожи;

- нанесение лекарственного препарата;

- удаление лекарственного препарата.

Рисунок 2

График оценки побледнения кожи

Примечание. 0...24 - время после лекарственного препарата (ч);

- время удаления лекарственного препарата;

- время оценки результатов.

Приложение N 2

к Требованиям к проведению

фармакокинетического и клинического

исследования биоэквивалентности

кортикостероидных лекарственных

препаратов для местного применения

СХЕМА

ПРЕДЛАГАЕМОГО ПРОТОКОЛА ПИЛОТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ С СИНХРОННЫМ

НАНЕСЕНИЕМ И РАЗНЕСЕННЫМ ПО ВРЕМЕНИ УДАЛЕНИЕМ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Рисунок 1

График оценки исходного цвета кожи, цвета кожи

после нанесения и удаления лекарственного препарата

Примечание. -1...6 - время после нанесения лекарственного препарата (ч);

ИУ - исходный уровень степени сужения сосудов кожи;

- нанесение лекарственного препарата;

- удаление лекарственного препарата.

Рисунок 2

График оценки побледнения кожи

Примечание. 0...28 - время после нанесения лекарственного препарата (ч);

- время нанесения лекарственного препарата;

- время оценки результатов.

Приложение N 3

к Требованиям к проведению

фармакокинетического и клинического

исследования биоэквивалентности

кортикостероидных лекарственных

препаратов для местного применения

ПРИМЕР

ТАБЛИЧНОГО И ГРАФИЧЕСКОГО ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

РЕЗУЛЬТАТОВ ПИЛОТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследования при нанесении кортикостероидного лекарственного препарата в разное время с последующим синхронным удалением и при одновременном нанесении на все участки с последующим удалением через разные промежутки времени одинаково приемлемы.

2. В настоящем Приложении приведены результаты исследования с использованием только 2 контрольных участков без нанесения лекарственного препарата на каждой руке. Коррекция значений цвета кожи на остальных участках руки проводилась путем вычитания среднего значения цвета кожи этих 2 контрольных участков из каждого значения цвета кожи участка с нанесенным лекарственным препаратом на той же руке.

3. В таблице 1 представлены хромаметрические данные для одного субъекта исследования за 24 часа. Данные с поправкой на исходный уровень представлены в таблице 2. Данные с поправкой на исходный уровень скорректированные по контрольным участкам без нанесения лекарственного препарата, после поправки на исходный уровень и данные AUEC_(0-24) представлены в таблице 3. В примере приведенном в таблице 3, каждый участок нанесения лекарственного препарата корректировался относительно контрольного участка без нанесения лекарственного препарата.

4. В таблице 4 представлены значения AUEC_0-24. Подгонка кривой для модели E_max к обобщенным данным представлена на рисунке 1.

Таблица 1

Значения показаний хромаметра для субъекта исследований

Таблица 2

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования

с поправкой на исходный уровень

Таблица 3

Значения показаний хромаметра для субъекта исследования

с поправкой на исходный уровень, скорректированные

по контрольным участкам без нанесения лекарственного

препарата, и данные AUEC_(0-24)

--------------------------------

Примечание. <*> Значения AUEC_(0-24) рассчитаны на основе данных, скорректированных относительно исходного уровня сосудистой реакции и изменения цвета контрольных участков кожи в соответствующие моменты времени.

Таблица 4

Значения AUEC_(0-24) для 12 субъектов исследования

при заданной длительности воздействия дозы