Принципы выбора и планирования исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения

12. Доклиническая методология позволяет изучить следующие функциональные уровни реализации фармакологического эффекта лекарственного препарата:

ионные токи, измеряемые в изолированных кардиомиоцитах животных или человека, культурах клеточных линий сердца и гетерологичных экспрессирующих системах клонированных ионных каналов человека;

параметры потенциала действия в изолированных препаратах сердца или определенные электрофизиологические параметры, характеризующие продолжительность потенциала действия у анестезированных животных;

параметры электрокардиограммы животных, находящихся в сознании или анестезированных;

аритмогенные эффекты, возникающие в изолированных препаратах сердца или у животных.

Указанные функциональные уровни можно изучать, используя методы in vitro и (или) in vivo. Данные, полученные при изучении таких функциональных уровней, могут быть полезны для прогнозирования аритмогенного эффекта лекарственного препарата у человека.

13. Электрофизиологические исследования in vitro позволяют изучить потенциальные клеточные механизмы, которые нельзя спрогнозировать на основании данных, полученных в исследованиях in vivo. Изменения других сердечно-сосудистых параметров или влияние исследуемого вещества на несколько ионных каналов могут осложнять интерпретацию данных. Эту проблему можно решить с помощью комплементарных оценок, полученных на других системах. Несмотря на то что замедление реполяризации может происходить за счет модуляции ионных каналов нескольких видов, ингибирование I_Kr - наиболее частый механизм реализации индуцируемого лекарством удлинения интервала QT у человека.

14. Модели in vivo, обладающие полным набором молекулярных, биохимических и физиологических систем, также могут быть информативны с точки зрения ответа человека на исследуемое вещество. Тщательно спланированные и проведенные исследования in vivo позволяют оценить исходное вещество и метаболиты, а также позволяют оценить запас их безопасности в отношения повышения дозы или изменения режима дозирования. Оценка ЭКГ in vivo позволяет получить сведения о свойствах проведения импульсов и внесердечных влияниях различных факторов на проводимость (например, тонусе автономной нервной системы). Исследования параметров потенциала действия позволяют получить сведения об интегральной активности нескольких ионных каналов сердца.