Высокие дозы

22. Высокие дозы в токсикологических исследованиях, как правило, определяют на основании токсикологических расчетов. Вместе с тем необходимо оценить экспозицию, достигаемую при используемых дозах.

23. Если токсикологические данные подтверждают, что абсорбция соединения ограничивает экспозицию исходного соединения и (или) его метаболита (метаболитов) (в этом случае необходимо установить, что именно абсорбция является этапом ограничивающим скорость и что ограничения экспозиции введенного вещества не обусловлены повышенным клиренсом), при отсутствии иных дозолимитирующих ограничений (пределы допустимых объемов перорального введения жидкостей животным могут не позволять ввести необходимую дозу для относительно нетоксических соединений, применяемых в форме растворов или суспензий) в качестве высшей используемой дозы необходимо принять наименьшую дозу вещества, обеспечивающую максимальную экспозицию.

24. Если выбранные дозы приводят к нелинейной кинетике соединения, следует подробно изучить и оценить все разновидности токсикологических данных.

Для соединений с нелинейной кинетикой, в результате насыщения процессов клиренса, экспозиция такого соединения может неожиданно возрастать. Повышение экспозиции может также происходить во время исследования соединений, обладающих чрезвычайно длительным периодом полувыведения. Следует уделять особое внимание соединениям, C_max которых достигает высоких значений в течение относительно короткого времени в интервале дозирования. И наоборот, неожиданно низкая экспозиция может быть обусловлена аутоиндукцией метаболизирующих ферментов.

Вместе с тем нелинейная кинетика соединения необязательно должна приводить к ограничениям дозы в токсикологических исследованиях или отказу от использования полученных данных. В этом случае токсикокинетика может использоваться для оценки зависимости экспозиции от дозы.