Ориентировочные исследования или исследования выбора диапазона доз

51. В целях получения токсикокинетических данных, необходимых для планирования основных исследований (в соответствии с указаниями раздела IV и подраздела 2 раздела V настоящего Руководства), необходимо осуществить соответствующий мониторинг или получить токсикокинетические профили в таких исследованиях. Следует уделить особое внимание видам и линиям лабораторных животных, не включенным в предыдущие токсикологические исследования, а также впервые используемым путям и способам введения.

52. Следует уделить особое внимание получению соответствующих токсикокинетических данных при введении соединений в составе корма. Для сравнения экспозиции соединения, вводимого с кормом, через зонд или с помощью путей, отличных от планируемого клинического пути введения, могут потребоваться дополнительные исследования.

53. Токсикокинетические данные могут помочь в выборе величин доз соединения для получения данных о его клинической экспозиции, и, если нелинейная кинетика соединения (с учетом положений пункта 25 настоящего Руководства) затрудняет интерпретацию результатов исследования.

54. Оптимальный дизайн исследования должен обеспечивать достижение с помощью величин доз в исследованиях канцерогенности диапазона значений системной экспозиции, превышающих максимальную терапевтическую экспозицию у человека в разное кратное число раз. Однако такой идеальный выбор величин доз может усложнять неустранимые видоспецифичные затруднения. Таким образом, необходимо оценивать системную экспозицию исходного соединения и (или) его метаболита (метаболитов) при соответствующих величинах дозах и на различных стадиях исследования канцерогенности, чтобы его результаты можно было проанализировать с учетом сравнительной экспозиции на животной модели и у человека.

55. Приемлемой конечной точкой при исследовании канцерогенности может быть высшая доза, основанная на данных о вероятной системной экспозиции на животной модели и у человека. Для выбора высшей дозы используется токсикологическая конечная точка.