Недостаточность 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы (BH4-дефицитная ГФА тип A)

Этот вариант является наиболее распространенным, он обуславливает около 60% всех случаев ГФА с дефицитом BH4. Проявляется в тяжелой (центральная) и умеренной (периферическая) формах. Первая, наиболее часто встречающаяся (80%) тяжелая форма сопровождается выраженным снижением содержания биогенных аминов серотонина и катехоламинов в цереброспинальной жидкости (ликворе).

При тяжелой форме неспецифические симптомы могут проявляться с первых недель жизни ребенка: мышечная гипотония, вялое сосание, снижение двигательной активности. Некоторые дети рождаются с признаками задержки внутриутробного развития. Нарушения со стороны центральной нервной системы обычно становятся заметными в возрасте около 4 месяцев. Без применения патогенетической терапии у пациентов отмечаются сонливость, раздражительность, мышечная дистония, гиперкинезы, гипертермия, гиперсаливация и трудности с глотанием, далее к указанным симптомам присоединяются судороги (тонико-клонические, миоклонические), развивается умственная отсталость. При этой форме часто наблюдается микроцефалия [70]. Периферическая форма характеризуется незначительным снижением уровня нейромедиаторов, невысокой ГФА, более благоприятным клиническим течением с поздней манифестацией и умеренным поражением ЦНС. Ухудшение состояния больного обычно происходит в подростковом возрасте и проявляется нейровегетативными и болевыми приступами.

Недостаточность гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (BH₄-дефицитная ГФА тип B), приводящая к клинике ГФА-BH4B [6], также вызывают ДОФА-зависимую дистонию, которая может наследоваться по аутосомно-доминантному типу. Пациенты имеют прогрессирующую неврологическую симптоматику, обычно проявляющуюся мягче, чем при классической ФКУ в отсутствии лечения.

Недостаточность дигидроптеридинредуктазы (BH₄-дефицитная ГФА тип C).

Клинические проявления этой формы схожи с клиникой при других формах ГФА-BH4.

Недостаточность (BH4-дефицитная ГФА тип D) характеризуется доброкачественным, малосимптомным течением заболевания. [6].

Недостаточность сепиаптеринредуктазы (ДОФА-зависимая дистония).

Описанные случаи дефектов гена SPR не сопровождаются гиперфенилаланинемией. Клинические проявления сходны с ГФА-BH4 [64].

В младенчестве могут отмечаться неспецифические симптомы: задержка моторного развития и низкий мышечный тонус. Заболевание обычно развивается на первом году жизни, проявляясь дистонией, задержкой формирования двигательных и речевых навыков, мышечной слабостью, центральной гипотонией, а также окулогирными кризами; выраженность симптомов колеблется в течение суток (ночью наблюдается ухудшение, утром, после сна - улучшение состояния). Позднее часто развиваются нарушения сна и психологические расстройства (тревожность, раздражительность). Часто возникают интеллектуальные нарушения, но у многих больных наблюдаются только легкие или умеренные трудности при обучении. Реже развиваются такие симптомы, как паркинсонизм (тремор, брадикинезия, мышечная ригидность, застывшее лицо), дизартрия, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц конечностей, вегетативные нарушения. Во многих случаях дистония и выраженные колебания симптоматики в течение суток проявляются лишь на более поздней стадии заболевания.

Поскольку при этой форме болезни не наблюдается повышение ФА в крови, а подходы к терапии принципиально отличаются от всех других форм нарушений обмена ФА, более детальное описание недостаточности сепиаптеринредуктазы не приведено в данных клинических рекомендациях.

ГФА без дефицита тетрагидробиоптерина, обусловленная мутациями в гене DNAJC12. Данная форма обычно выявляется при скрининге новорожденных. Клинические симптомы сходны с другими ГФА-BH4 формами: задержка психомоторного развития, повышенная возбудимость, гиперрефлексия, мышечная дистония, в более старшем возрасте - различная степень нарушения интеллекта. У некоторых пациентов в детстве развивается ДОФА-зависимый паркинсоноподобный синдром. При лабораторном исследовании выявляют дефицит допамина, серотонина в спинномозговой жидкости, и нормальный метаболизм тетрагидробиоптерина [65].

Таким образом, можно выделить 6 форм ГФА, различающихся по подходам к диагностике, лечению и наблюдению: ФАГ-дефицитная ГФА, легкая форма (не требующая терапии до года), ФАГ-дефицитная ГФА умеренная форма, требующая терапии; ФАГ-дефицитная ГФА, тяжелая форма, требующая терапии; ФАГ-дефицитная ГФА, чувствительная к терапии сапроптерином**; BH4-дефицитные ГФА; материнская ФКУ (классическая фенилкетонурия, беременность).