3.2 Консервативное лечение

В настоящее время эквивалента хирургическому лечению ПГПТ не существует, поскольку ни один из применяемых препаратов не позволяет достичь равного эффекта по отношению к нормализации лабораторных показателей и улучшению МПК по сравнению с паратиреоидэктомией. Консервативное лечение ПГПТ с использованием медикаментозных препаратов, в первую очередь, направлено на коррекцию гиперкальциемии и профилактику гиперкальциемических кризов, предупреждение низкотравматичных переломов.

- Пациентам с бессимптомным течением ПГПТ и отсутствием показаний к хирургическому лечению может быть рекомендована консервативная тактика ведения с регулярным контролем следующих параметров [18, 19, 30, 90, 163, 165, 167, 172, 226, 227]:

- уровень альбумин-скорректированного кальция крови - 2 - 4 раза в год;

- уровень креатинина крови с расчетом СКФ (CKD-EPI) - 1 раз в 6 месяцев;

- исследование уровня иПТГ - 1 раз в 6 месяцев;

- исследование уровня кальция в моче (суточный анализ) - 1 раз в 6 месяцев;

- УЗИ почек 1 раз в год (при необходимости КТ забрюшинного пространства);

- рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости, рентгеноденситометрия лучевой кости; рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции при подозрении на переломы тел позвонков (снижение в росте, появление болей в спине).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: предложения по динамическому наблюдению пациентов с бессимптомным ПГПТ основываются на результатах исследований, посвященных оценке и сравнению естественного течения заболевания с хирургической тактикой [18, 19, 30, 90, 163, 165, 167, 226]. В настоящее время максимальный период наблюдения пациентов с ПГПТ без хирургического лечения составляет 15 лет [18]. Согласно полученным данным биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена сохранялись стабильными в течение 12 лет с последующей тенденцией к повышению уровня кальция в сыворотке крови. Показатели МПК оставались без значимых изменений в течение первых 8 - 10 лет наблюдения с последующим ухудшением параметров в дистальном отделе предплечья и проксимальном отделе бедра. Появление одного или более показаний для хирургического лечения за весь период наблюдения зафиксировано у 37% пациентов [18]. Данные по естественной прогрессии нПГПТ остаются ограниченными. В то время как одни исследователи сообщали о высоких показателях прогрессии в виде развития гиперкальциемии, нефролитиаза, гиперкальциурии, переломов и снижения МПК в течение небольшого периода наблюдения (22 - 41%) [30, 90], другими авторами были получены противоположные результаты, свидетельствующие о низком риске ПГПТ-ассоциированных осложнений в данной когорте больных [17, 228].

Всем пациентам рекомендуется диета с умеренным потреблением кальция и увеличением потребления жидкости до 1,5 - 2,0 л в сутки [229]. Диетические рекомендации по содержанию кальция в ежедневном рационе у пациентов с ПГПТ остаются предметом споров, так как данные по этому вопросу ограничены. Ожидается, что ограничение потребления кальция приведет к снижению экскреции кальция с мочой и, как следствие, риска развития нефролитиаза. С другой стороны, снижение кальция в рационе может сопровождаться большим повышением уровня ПТГ и более выраженной деминерализацией костной ткани, опосредованно приводя к большей "кальциевой" нагрузке на почки. При сравнении групп пациентов с ежедневным потреблением кальция в дозе 300 мг, 300 - 800 мг и более 800 мг, значимого влияния на показатели сывороточного кальция, ПТГ, 25(OH)D, 1,25(OH)2D или экскрецию кальция с мочой выявлено не было. Однако у пациентов с более высокими уровнями 1,25(OH)₂D отмечались достоверно более высокие значения ПТГ и суточной кальциурии [230]. В открытом однолетнем исследовании в рамках крупного эпидемиологического исследования Tromso (1994 - 1995 гг.) была проверена гипотеза о пользе дополнительного назначения препаратов кальция у пациентов с бессимптомным ПГПТ и низко-кальциевой диетой (< 450 мг в сутки). Ежедневный прием 500 мг кальция был ассоциирован со снижением уровня ПТГ, развившимся через 4 недели от начала терапии, и значимым увеличением МПК в области шейки бедра через 52 недели [231]. Исследований, подтверждающих преимущества резкого ограничения кальция в рационе пациентов с ПГПТ, в литературе не представлено.

Имеются данные об использовании тиазидов в когорте пациентов с ПГПТ с целью коррекции гиперкальциурии и профилактики нефролитиаза/нефрокальциноза, нарушения почечной функции. Недавние исследования показали, что уменьшение суточной экскреции кальция на фоне минимальных и среднетерапевтических доз гидрохлоротиазида** у пациентов с ПГПТ не приводили к повышению показателей кальциемии [232, 233]. Данные по влиянию тиазидов на уровень ПТГ остаются противоречивыми, что требует проведения крупных рандомизированных клинических исследований. Основные ограничения к применению тиазидов - снижение СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м², выраженная гиперкальциемия, подагра, трудно контролируемый сахарный диабет. При назначении тиазидов необходим регулярный контроль сывороточного кальция крови, креатинина, магния и калия.

- Консервативное лечение пациентов с симптомным ПГПТ или наличием показаний к паратиреоидэктомии может быть рекомендовано в следующих случаях [234 - 238]:

- при отказе пациента от хирургического лечения;

- при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при отсутствии визуализации ОЩЖ всеми возможными методами топической диагностики использование консервативной терапии позволяет стабилизировать прогрессию заболевания, однако пациент остается кандидатом на оперативное лечение в случае обнаружения патологического образования ОЩЖ в ходе динамического наблюдения.

- При невозможности выполнения хирургического лечения с целью коррекции гиперкальциемии и снижения потери костной массы пациентам с ПГПТ рекомендуется антирезорбтивная терапия (#алендроновая кислота**, 10 мг ежедневно или 70 мг 1 раз в неделю, #деносумаб 60 мг 1 раз в 6 мес. п/к) и/или терапия цинакальцетом** [239 - 243].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: антирезорбтивная терапия показана пациентам с ПГПТ при снижении МПК в лучевой кости, проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника -2,5 SD по T-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет по результатам рентгенденситометрии и/или при наличии низкоэнергетических переломов при невозможности выполнения хирургического лечения [239].

Препаратами выбора для лечения костных проявлений ПГПТ служат препараты с антирезорбтивным действием, позволяющие снизить активность костной резорбции для предотвращения прогрессирования костных потерь. Бифосфонаты (M05BA) снижают активность остеокластов, усиливая их апоптоз, и замедляют резорбцию кости [244]. На основании сходства патогенетических механизмов развития постменопаузального остеопороза и костных нарушений при ПГПТ, было проведено несколько сравнительных исследований эффективности и безопасности пероральных бифосфонатов (M05BA) (алендроновая кислота**) у больных ПГПТ (таблица 3). Метаанализ 25 наблюдательных исследований и 8 рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффективность хирургического лечения по сравнению с бифосфонатам (M05BA), продемонстрировал сопоставимый прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра в обеих группах (при сроке наблюдения 1 - 2 года) [240]. Данные о долгосрочной эффективности бифосфонатов (M05BA) в отношении риска переломов ограничены отдельными исследованиями [245 - 247].

Таблица 3. Данные клинических исследований по изучению эффективности применения алендроновой кислоты**

--------------------------------

<*> РКИ - рандомизированное клиническое исследование; НД - нет данных.

Информация о влиянии деносумаба** на прирост МПК у пациентов с ПГПТ ограничена [253 - 256]. Однако по результатам рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования 3-ей фазы DENOCINA использование деносумаба** в дозе 60 мг 1 раз в 6 мес. эффективно в отношении улучшения МПК и снижения скорости метаболизма костной ткани у пациентов с ПГПТ независимо от сочетанной терапии цинакальцетом** [242]. Деносумаб** обладает гипокальциемическим эффектом, в связи с чем успешно применялся для купирования выраженной гиперкальциемии онкогенной этиологии, в том числе при раке ОЩЖ [257, 258]. Кроме того, деносумаб** имеет преимущество по сравнению с бифосфонатами (M05BA) в отношении прироста МПК в кортикальной кости [259].

Цинакальцет** снижает уровень сывороточного кальция и иПТГ за счет повышения чувствительности CaSR к концентрации внеклеточного кальция. Использование цинакальцета** приводит к стойкой нормализации показателей кальциемии у 70 - 80% пациентов с ПГПТ [260]. Эффект может сохраняться в течение 5 лет, однако уровень сывороточного кальция возвращается к исходным значениям сразу после прекращения терапии. Данный препарат не влияет напрямую на показатели МПК и маркеры костной резорбции [260]. Убедительных данных о воздействии препарата на симптомы гиперкальциемии, нефролитиаз или качество жизни в литературе не представлено. Проводилась ретроспективная оценка эффективности комбинированной терапии алендроновой кислотой** и цинакальцетом** (в течение 12 месяцев), по результатам которой отмечался достоверный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра по сравнению с монотерапией цинакальцетом**. При этом, снижение уровня сывороточного кальция наблюдалось в обеих группах [261]. По результатам 3 фазы многоцентрового РКИ, посвященной оценке терапии цинакальцетом** у пациентов с ПГПТ и противопоказаниями к хирургическому лечению, нормализация показателей кальциемии определялась в 76% vs 0% в группе плацебо. Сообщалось о хорошей переносимости препарата, побочные эффекты ограничивались умеренной тошнотой и периодическими мышечными спазмами. В таблице 4 представлены данные основных исследований по применению цинакальцета** при ПГПТ.

Дополнительная информация о консервативном лечении гиперкальциемии представлена в разделе 7.7.

Таблица 4. Данные исследований по эффективности цинакальцета** при ПГПТ

--------------------------------

<*> РКИ - рандомизированное клиническое исследование; НД - нет данных; ПЦ - плацебо; ИГ - исследуемая группа.

- Пациентам с ПГПТ и уровнем сывороточного кальция < 3 ммоль/л (< 12 мг/дл) рекомендуется восполнение сопутствующего дефицита (недостаточности) витамина D на дооперационном этапе с помощью приема колекальциферола** с целью устранения вторичного повышения иПТГ, улучшения состояния костной ткани, а также профилактики развития тяжелой послеоперационной гипокальциемии; пациентам с ПГПТ и уровнем кальция > 3 ммоль/л (> 12 мг/дл) не рекомендуется восполнение сопутствующего дефицита (недостаточности) витамина D до проведения успешной паратиреоидэктомии ввиду отсутствия данных о безопасности назначения препарата [269].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Пациентам с ПГПТ после паратиреоидэктомии в случае сопутствующего дефицита/недостаточности витамина D рекомендуется терапия колекальциферолом** с целью устранения вторичного повышения уровня иПТГ и улучшения состояния костной ткани [158, 270].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: дефицит витамина D при ПГПТ ассоциирован с более высоким повышением уровня иПТГ и как следствие более выраженной гиперкальциемией, тяжелыми костными нарушениями, более низкими показателями МПК, а также более высоким риском развития синдрома "голодных костей" после паратиреоидэктомии [87 - 89, 271]. Для устранения вторичного повышения иПТГ на фоне дефицита витамина D, рекомендуется поддерживать показатели 25(OH)D на уровне не менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), оптимальным считается уровень > 30 нг/мл (75 нмоль/л) [32, 272, 273]. Вопрос о схемах терапии колекальциферолом** у пациентов с ПГПТ остается открытым. По результатам метаанализа 10 наблюдательных исследований (n = 340), использование данного препарата в насыщающих дозировках (до 100000 МЕ в неделю) на этапе предоперационной подготовки сопровождалось снижением уровня иПТГ, достоверным увеличением 25(OH)D и сохранением исходных показателей сывороточного кальция и суточной кальциурии в большинстве случаев. В 2,2% зарегистрировано нарастание гиперкальциемии, повлекшее за собой отмену препаратов. В данный метаанализ вошли исследования с бессимптомным течением ПГПТ со средним уровнем гиперкальциемии 2,7 - 2,8 ммоль/л [269]. Рандомизированное двойное слепое исследование, посвященное оценке эффективности и безопасности назначения колекальциферола** в дозе 2800 МЕ в сутки в течение 6 месяцев до и после операции, продемонстрировало значимое снижение уровня исходного иПТГ с достижением оптимальных значений 25(OH)D, при этом показатели кальциемии и суточной кальциурии сохранялись без изменений [274].

После успешной паратиреоидэктомии у ряда пациентов сохраняется повышенный уровень иПТГ, что может быть обусловлено имеющимся дефицитом/недостаточностью витамина D [275 - 278]. Достижение оптимального уровня витамина D после радикальной операции способствует нормализации уровня иПТГ, адекватной реабсорбции кальция и улучшению показателей МПК [158, 270].

- Пациентам с ПГПТ, перенесшим хирургическое лечение, контроль показателей альбумин-скорректированного и/или ионизированного кальция, креатинина, исследование уровня иПТГ рекомендуется проводить через 1 месяц после операции, при наличии сопутствующего дефицита 25(OH)D рекомендуется увеличение активного периода наблюдения с оценкой лабораторных показателей до 2 - 3 месяцев с целью достижения целевого уровня витамина D [276, 278, 279].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)