7.2 Рак околощитовидных желез

Рак (карцинома) ОЩЖ - редкая патология, характеризующаяся тяжелым течением и высокой смертностью вследствие выраженной гиперкальциемии. Часто диагноз карциномы ОЩЖ удается установить спустя годы от начала заболевания при развитии рецидива.

В структуре ПГПТ рак ОЩЖ занимает менее 1% [346]. По результатам ретроспективного анализа базы данных США доля рака ОЩЖ среди всех злокачественных новообразований составляет около 0,005% (0,015 на 100 000 населения в целом) [208, 347]. По данным американского регистра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США с 1988 по 2003 год было зафиксировано увеличение заболеваемости раком ОЩЖ за 16 лет наблюдения на 60% (с 1988 по 1991 - 3,58 на 10 млн. населения; с 2000 по 2003 - 5,73 на 10 млн. населения) [346]. Повышенная заболеваемость в некоторых странах, вероятнее всего, связана с ростом интереса к данной проблеме, попытками систематизации подходов диагностики и улучшением качества морфологического исследования [348]. По данным ретроспективного анализа послеоперационного материала, 358 пациентов с ПГПТ, выполненного на базе ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России, рак ОЩЖ диагностирован в 5% случаев [349].

Возможности предоперационной дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований ОЩЖ резко ограничены. Клиническая картина неспецифична и, как правило, обусловлена симптомами гиперкальциемии [348]. Учитывая отсутствие специфических маркеров рака ОЩЖ, врачам на сегодняшний день приходится ориентироваться лишь на сочетание некоторых клинико-лабораторных признаков.

- Пациентов с верифицированным диагнозом ПГПТ рекомендуется отнести в группу риска злокачественного поражения ОЩЖ при наличии следующих признаков:

- сочетание повышения альбумин-скорректированного кальция более 3 ммоль/л и одного из продольных размеров образования ОЩЖ более 3 см [350];

- повышение уровня ионизированного кальция крови более 1,6 - 1,7 ммоль/л [107, 348, 349];

- симптомы "масс-эффекта" при отсутствии других объемных образований и операций в области шеи в анамнезе [107, 351 - 353].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: принято считать, что для рака ОЩЖ характерно более тяжелое течение и яркая клиническая картина, тем не менее в литературе описаны бессимптомные случаи карцином (около 5% от всех случаев рака ОЩЖ), при которых клиническая картина ограничена лишь механическим воздействием на окружающие ткани, т.е. "масс-эффектом" [354]. "Масс-эффект" может проявляться ощущением инородного тела в области шеи, осиплостью голоса и дисфагией, что обычно не беспокоит пациентов с доброкачественным новообразованием ОЩЖ. Чувство кома в горле встречается примерно у 40% пациентов с карциномой ОЩЖ, что может быть ошибочно расценено как объемное образование щитовидной железы или тимуса.

Основные клинические, лабораторно-инструментальные характеристики рака ОЩЖ резюмированы в таблице N 7. Предоперационная топическая диагностика при злокачественных новообразованиях ОЩЖ соответствует общим принципам топической диагностики при ПГПТ [329].

Таблица 7. Сравнительная таблица клинических и биохимических проявлений злокачественного и доброкачественного новообразований ОЩЖ [208, 350, 352, 355]

2(N)* - 2-х кратное увеличение показателя иПТГ относительно верхней границы референсного диапазона

- При наличии интраоперационных признаков злокачественного поражения ОЩЖ пациентам с ПГПТ рекомендуется удаление опухоли "единым блоком" со смежными тканями с целью профилактики рецидива заболевания [208, 350, 356, 357].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: методом выбора лечения рака ОЩЖ остается хирургическое удаление опухоли "единым блоком" со смежными тканями. Основная цель - избежать разрыва капсулы карциномы во время операции, что является неблагоприятным прогностическим фактором. Минимальный объем операции при подозрении на рак ОЩЖ должен включать помимо удаления самой ОЩЖ, удаление прилежащей доли щитовидной железы и окружающей клетчатки, а также любой спаянной с опухолью ткани [350, 356, 357]. По последним результатам ретроспективных исследований, профилактическая лимфодиссекция не влияет на выживаемость, при этом сопряжена с рисками развития многих осложнений [358].

Дооперационная диагностика злокачественного новообразования ОЩЖ затруднительна, большое значение имеет опыт хирурга, который поможет заподозрить опухоль во время операции и провести необходимый объем хирургического вмешательства. Для рака ОЩЖ характерна плотная консистенция опухоли, спаянность с окружающими тканями, а также наличие измененных лимфатических узлов [350, 356, 357].

При ретроспективной постановке диагноза и в случае достижения ремиссии заболевания после МИП, вопрос о повторной операции должен решаться в индивидуальном порядке.

- Окончательный диагноз рака ОЩЖ у пациентов с ПГПТ рекомендуется устанавливать по результатам морфологического исследования при соответствии критериям злокачественного роста опухоли: инвазивный рост и/или наличие метастазов [353].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в комментариях к классификации опухолей эндокринных органов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указано, что к карциномам ОЩЖ следует относить опухоли с достоверными признаками инвазивного роста, включая инвазию в прилежащие анатомические структуры (такие как щитовидная железа и мягкие ткани), сосуды капсулы и/или сосуды окружающих тканей, или периневральные пространства и/или наличие документированных метастазов [259, 359].

Атипическая аденома ОЩЖ - редкая патология. Данная группа опухолей характеризуется наличием признаков, ассоциированных со злокачественным потенциалом опухоли (широкие фиброзные тяжи, митозы, сращение с соседними структурами (но не прорастание в них), наличие опухолевых комплексов в окружающей аденому капсуле, солидный или трабекулярный тип строения, ядерная атипия, четкие ядрышки), но отсутствием достоверных признаков инвазивного роста [360]. В комментариях к классификации ВОЗ опухолей эндокринных органов указано, что как группа атипические аденомы могут быть рассмотрены в качестве опухолей с неопределенным потенциалом злокачественности, при этом большинство пациентов имеют благоприятный прогноз, однако требуют более длительного наблюдения [359].

В 2017 впервые была предложена и опубликована TNM классификация рака ОЩЖ (8 издание классификации Американского объединенного комитета по изучению рака, American Joint Committee on Cancer). Тем не менее, единой системы стадирования в отношении данных опухолей в настоящее время не разработано [359, 361].

- Пациентам с верифицированным раком ОЩЖ рекомендуется проведение молекулярно-генетического анализа с целью исключения герминальных мутаций в гене CDC73 [6, 348, 362 - 364].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в настоящее время ключевая роль в развитии рака ОЩЖ отводится мутации в гене CDC73 (HRPT2) [365]. Выявление потери гетерозиготности в локусе 1q31.2 в опухолях ОЩЖ у пациентов с герминальными мутациями в гене CDC73 указывает на биаллельную инактивацию гена в опухоли и соответствует предположительной функции парафибромина как супрессора опухолевого роста. К настоящему времени известно более 110 мутаций (из них 2/3 - герминальные; 1/3 - соматические) в гене CDC73. Мутации могут передаваться по наследству или возникать de novo. Герминальные мутации CDC73 могут приводить к развитию синдрома HPT-JT (см. главу "Наследственные синдромы") [366]. Исследования по проблеме рака ОЩЖ на российской популяции ограничены. По результатам одной из работ у трех из четырех пациенток с раком ОЩЖ были выявлены нонсенс-мутации [362].

- Пациентам с верифицированным раком ОЩЖ рекомендуется пожизненное динамическое наблюдение с целью своевременной диагностики и лечения рецидива заболевания [353].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для карциномы ОЩЖ характерен медленный рост опухоли и поздние метастазы в легкие, шейные лимфоузлы, печень и кости. Реже встречаются метастазы в плевру, поджелудочную железу и перикард [107]. Отсутствие ремиссии так же, как и рецидив ПГПТ, устанавливается при сочетании гиперкальциемии и повышенного уровня иПТГ. Повышение иПТГ при нормокальциемии или гипокальциемии следует дифференцировать с вторичным гиперпаратиреозом.

В случае доказанного метастаза ОЩЖ рекомендуется его хирургическое удаление, когда это возможно. Резекция отдаленных метастазов увеличивает выживаемость пациентов, в результате достижения нормокальциемии (основная причина смерти пациентов с раком ОЩЖ - гиперкальциемия) [123]. При отсутствии ремиссии или рецидиве ПГПТ после хирургического лечения у пациента с раком ОЩЖ с целью поиска метастатических очагов рекомендовано применение стандартных методов инструментальной диагностики.

Поиск вторичных очагов (метастазов), наиболее часто локализующихся в костях, осложнен наличием фиброзно-кистозного остеита, характерного для большинства случаев рака ОЩЖ, а их дифференциальная диагностика с помощью сканирования скелета на данный момент не представляется возможной. Фиброзно-кистозный остеит с формированием "бурых" опухолей при тяжелом течении ПГПТ нередко является причиной ложноположительного заключения о метастатическом поражении костной ткани [367 - 369].

- Пациентам с диссеминированной формой рака ОЩЖ не рекомендуется рутинное проведение химиотерапии [370, 371].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с диссеминированной формой рака ОЩЖ проведение лучевой терапии рекомендуется по решению консилиума в условиях специализированного стационара [353, 372, 373].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: рак ОЩЖ не чувствителен к химио- и радиотерапии. У большинства пациентов лучевая терапия не приводит к замедлению роста опухоли или снижению ее гормональной активности [353]. Результаты успешного использования лучевой терапии в качестве адъювантного лечения после хирургической операции неоднозначны и продемонстрированы на маленькой выборке [372].

- При невозможности проведения радикального лечения рака ОЩЖ (в случае его диссеминированной формы) пациентам рекомендуется проведение консервативной терапии [257, 374 - 378].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: тяжелая гиперкальциемия, часто сопровождающая рак ОЩЖ, является жизнеугрожающим состоянием, требующим консервативной коррекции в случае отсутствия возможности хирургического удаления гормон-продуцирующих очагов. В этих условиях риск развития гиперкальциемического криза возрастает, с целью его профилактики применяются общие принципы коррекции гиперкальциемии (см. раздел 7.7)

Препаратом первой линии у пациентов с диссеминированной формой рака ОЩЖ является цинакальцет** [377, 378], однако, для более эффективного управления гиперкальциемии часто требуется его комбинация с бифосфонатами (M05BA) или деносумабом** [257, 379]. Доза цинакальцета** при необходимости может достигать 360 мг в сутки. Для коррекции гиперкальциемии при раке ОЩЖ могут потребоваться более высокие дозы препаратов и большая кратность введения препаратов: режим введения деносумаба** - 120 мг п/к 1 раз в 28 дней. Деносумаб** продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с золедроновой кислотой** среди пациентов с костными метастазами [380 - 382]. По сравнению с внутривенными формами бифосфонатов (M05BA) деносумаб** представляется предпочтительным препаратом у пациентов с ХБП ввиду отсутствия нефротоксичности. Оценка эффективности терапии и решение о коррекции доз должна проводиться в первую очередь на основании оценки кальциемии, а не на значении уровня иПТГ.

Получены первые положительные результаты таргетного лечения ингибиторами протеинкиназы у пациентов с диссеминированными формами рака ОЩЖ [383, 384]. Возможность назначения подобного лечения должна обсуждаться и решаться в учреждениях федерального уровня по результатам заключения консилиума.