Моделирование асептического процесса

226. Валидация всех проводимых в асептических условиях процессов заканчивается испытанием, моделирующим эти процессы с использованием питательной среды. Моделирование асептических процессов с использованием питательной среды должно максимально полно имитировать все технологические операции с продуктом и компонентами первичной упаковки после их стерилизации. Заполненные питательной средой герметизированные контейнеры подвергаются инкубированию для обнаружения в них микробной контаминации. На основании полученных результатов определяется вероятность контаминации для каждой данной единицы лекарственного препарата во время выполнения реальных технологических асептических процессов. Данные по контролю окружающей производственной среды являются составной частью валидации асептического процесса.

227. Основной план валидации асептического процесса должен гарантировать, что асептические процессы оцениваются производителем как минимум, каждые 6 месяцев. Производитель, исходя из реальных условий производства, должен принять решение о том, требуется ли проводить испытания по моделированию асептического процесса в большем объеме и чаще, чем рекомендуется в настоящем Руководстве.

228. Первоначальные и последующие испытания по моделированию асептического процесса различаются по объему. Первоначальное моделирование асептического процесса включает в себя не менее 3 последовательных удовлетворительных прогонов моделирования асептического процесса для каждой рабочей смены персонала и должно быть завершено до начала рутинного производства лекарственного препарата. Первоначальные испытания проводятся в том числе:

для новых асептических процессов;

для нового оборудования;

после критических изменений в асептическом процессе в оборудовании или производственной среде (например, значительные изменения в составе персонала рабочей смены; изменения оборудования, непосредственно контактирующего с продуктом, модификации HVAC - системы).

229. Последующие испытания по моделированию асептического процесса состоят не менее чем из 1 удовлетворительного прогона моделирования асептического процесса для каждой смены персонала и проводятся для:

периодического контроля асептических условий;

контроля после менее критических изменений в асептических процессах, оборудовании или окружающей производственной среде;

контроля, в случае если производственная линия простаивала более 6 месяцев.

230. Последующие испытания по моделированию асептического процесса следует проводить для каждой смены персонала и каждой производственной линии, по крайней мере, 2 раза в год при условии, что не произошло никаких изменений в рутинных производственных процессах, и не было превышено ни одного предела уровня действия.

231. При превышении предела уровня действия проводится повторная валидация асептического процесса.

232. Если процесс наполнения продуктом продолжается в течение длительного периода времени, испытание путем моделирования процесса должно выполняться в течение всего стандартного периода наполнения (также допускается обоснование других моделей). Для того чтобы избежать наполнения слишком большого количества первичных упаковок (контейнеров), обычно считается приемлемым выполнять прогон в течение обоснованного промежутка времени, если в результате такого допущения не уменьшается достоверность имитации. Продолжительность моделирования асептического процесса должна определяться промежутком времени, включающем все манипуляции и вмешательства в него.

233. Следует учитывать, что инертные газы препятствуют росту аэробных микроорганизмов. Поэтому при моделировании асептического процесса для снятия вакуума следует использовать стерильный фильтрованный воздух взамен инертных газов. В тех случаях, когда при производственном мониторинге или контроле стерильности обнаруживаются анаэробные микроорганизмы, для моделирования асептического процесса может использоваться инертный газ, поскольку он поддерживает рост анаэробных микроорганизмов.

234. Выбор питательной среды осуществляют с учетом лекарственной формы лекарственных препаратов, а также прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации. Выбранная питательная среда должна стимулировать рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов. При моделировании асептического процесса все действия с питательной средой должны как можно более точно воспроизводить действия, выполняемые с реальным продуктом. На основании полученных результатов определяется вероятность контаминации единичной первичной упаковки лекарственного препарата во время реальных производственных операций (например, запуск и настройка производственной линии, добавление стерильных ингредиентов, асептические соединения, наполнение (розлив), укупорка).

235. При моделировании асептического процесса проводят такой же мониторинг окружающей производственной среды и персонала, как при производстве продукта.

236. Элементы моделирования асептического процесса рассматриваются в приложении N 2 к настоящему Руководству.