Предоперационная химиолучевая терапия

- Рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода и пищеводно-желудочного перехода IIB - III стадией (cT₂N₀M₀ высокого риска (наличие лимфоваскулярной инвазии, размер опухоли свыше 3 см, 3 степень злокачественности), cT₃N₀-₃M_0, cT_1-2N_1-3M₀)) предоперационная химиолучевая терапия для улучшения общей выживаемости [35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: в ряде мета-анализов показан статистически значимый выигрыш от проведения предоперационной химиолучевой терапии как при плоскоклеточном раке пищевода, так и при аденокарциноме. Перед химиолучевой терапией возможно проведение в течение 6 - 8 недель химиотерапии (режимы представлены выше в разделе предоперационная/периоперационная химиотерапия), что позволяет у большинства пациентов уменьшить дисфагию и заранее спланировать лучевую терапию. Оптимальной является 3D-конформная дистанционная лучевая терапия на линейных ускорителях с энергией 6 - 18 МЭВ с РОД 1,8 - 2 Гр и СОД - до 41,4 - 50 Гр [35]. Одновременно с облучением проводится химиотерапия c режимами с включением препаратов платины, #паклитаксела** или фторурацила** (режимы #паклитаксел** + #карбоплатин**), FOLFOX, цисплатин** + фторурацил**). По данным исследования CROSS предпочтительным режимом предоперационной терапии является еженедельное введение #паклитаксела** 50 мг/м² в/в и #карбоплатина** в дозе AUC2 в/в на фоне 5 недель лучевой терапии (СОД 41, Гр, РОД 1,8 Гр в неделю) (табл. 11).

При выраженной дисфагии перед началом облучения выполняют эндоскопическую электрореканализацию, аргонно-плазменную реканализацию пищевода или чрескожную эндоскопическую гастростомию. Альтернативой вышеуказанным методикам при выраженной дисфагии является проведение в течение 6 - 8 недель химиотерапии, на фоне которой, как правило, наблюдается ее уменьшение. Для коррекции дисфагии перед началом химиолучевой терапии не рекомендуется постановка пищеводного стента-эндопротеза, так как это повышает риск развития перфорации опухоли во время облучения. Химиолучевая терапия нередко осложняется развитием лучевых эзофагитов и усилением дисфагии, что усугубляет нутритивный дефицит пациента и ухудшает переносимость лечения. В таких ситуациях возможен частичный или полный переход на парентеральное питание, чрескожная эндоскопическая гастростомия. Для предупреждения ухудшения нутритивного статуса и связанных с этим осложнений нутритивная поддержка должна начинаться одновременно с химиолучевой терапией.

Хирургическое вмешательство обычно выполняют через 6 недель после завершения химиолучевой терапии. У пациентов с плоскоклеточным раком, достигших полного клинического ответа после химиолучевой терапии, возможно как выполнение хирургического лечения, так и динамическое наблюдение.

- Не рекомендуется проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии пациентам с диагнозом плоскоклеточный рак пищевода и/или кардии после выполнения R0-резекции в связи с отсутствием положительного влияния на выживаемость пациентов [12, 36].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у пациентов с аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода стадии pT_любаяN_1-3M₀ или pT_3-4N₀M₀, не получавших предоперационного лечения, возможно рассмотреть вопрос о проведении адъювантной химиотерапии по принципам лечения рака желудка. По данным исследования CheckMate 577 у пациентов с аденокарциномой или плоскоклеточным раком пищевода, получивших предоперационную химиолучевую терапию и у которых не был достигнут полный лечебный патоморфоз, проведение адъювантной терапии ниволумабом на протяжении 1 года после операции приводит к достоверному увеличению выживаемости до прогрессирования.

- Проведение послеоперационной химиолучевой терапии при раке пищевода рекомендуется у пациентов в удовлетворительном общем состоянии при наличии микро- или макроскопической резидуальной опухоли (после R1- или R2-резекции) для улучшения выживаемости пациентов. Режимы и дозы аналогичные самостоятельной химиолучевой терапии (см. ниже) [36].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Проведение самостоятельной лучевой терапии (без химиотерапии) неоадъювантно, адъювантно или в качестве самостоятельного лечения не рекомендуется пациентам с диагнозом рак пищевода N 1 - 3 Tany M0 в связи с низкой эффективностью [37].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: лучевая терапия (дистанционная, брахитерапия) в самостоятельном варианте может применяться в качестве паллиативной терапии.

- При локальном рецидиве рака пищевода рекомендуется проведение повторного хирургического лечения и (или) химиолучевой терапии (если не проводилась ранее) для улучшения результатов лечения [12, 36, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При невозможности проведения пациентам с диагнозом рак пищевода повторного хирургического лечения и химиолучевой терапии рекомендована системная химиотерапия для улучшения результатов лечения [12, 36, 38].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в сложных клинических случаях выбор лечебной тактики определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга, лучевого терапевта и врача-онколога, специализирующегося по проведению химиотерапии на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

- При нерезектабельном местнораспространенном раке пищевода, а также у пациентов с IV стадией за счет метастазов в надключичные лимфоузлы рекомендуется самостоятельная химиолучевая терапия (РОД 1,8 - 2,0 Гр до СОД 52 - 56 Гр на фоне химиотерапии (табл. 11) для улучшения результатов лечения [37, 39].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: у пациентов с нерезектабельными (вследствие распространенности процесса, возраста или сопутствующей патологии) опухолями пищевода основным методом лечения является химиолучевая терапия без хирургического вмешательства. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению вследствие сопутствующей патологии может приниматься только на консилиуме с участием врача-хирурга, врача-радиотерапевта, врача-онколога, врача-терапевта, врача-анестезиолога-реаниматолога. Химиолучевая терапия является методом выбора у пациентов с локализованным раком шейного отдела пищевода.

В прямом сравнительном исследовании эффективности и токсичности химиолучевой терапии на основе цисплатина** и инфузии фторурацила** и хирургического лечения (без химиолучевой терапии), использованных в качестве самостоятельных методов, различий в отдаленных результатах получено не было, но токсичность и летальность после консервативного лечения были значительно ниже. За исключением опухолей шейного отдела, где СОД может достигать 52 - 56 Гр, увеличение СОД выше 56 Гр не приводит к улучшению результатов, повышая лишь летальность. В отдельных случаях СОД может быть увеличена до 60 Гр при проведении современной лучевой терапии (IMRT, VMAT).

При метастазах в надключичных лимфатических узлах терапией выбора также является самостоятельная химиолучевая терапия. У отдельных пациентов с изолированным поражением надключичных лимфатических узлов может быть рассмотрен вопрос о хирургическом лечении после предоперационной химиолучевой терапии. Поражение чревных лимфатических узлов также не является противопоказанием к проведению химиолучевой терапии с последующим решением вопроса об оперативном лечении.

При злокачественной пищеводной фистуле (пищеводно-медиастинальные, пищеводно-трахеальные и пищеводно-бронхиальные свищи), являющейся противопоказанием к проведению химиолучевой терапии, возможно выполнение комбинированной операции [40].

- При IV стадии рака пищевода (за исключением метастазов в надключичные лимфоузлы) рекомендуется проведение паллиативной химиоиммунотерапии, химиотерапии или симптоматической терапии для улучшения качества жизни путем устранения симптомов, обусловленных ростом опухоли, и увеличения продолжительности жизни [41].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: основными задачами лечения пациентов метастатическим раком пищевода являются улучшение качества жизни путем устранения симптомов, обусловленных ростом опухоли, и увеличение продолжительности жизни. Оценка эффективности различных режимов химиотерапии этой категории пациентов затруднена в связи с отсутствием рандомизированных исследований, особенно при плоскоклеточном раке. По этой же причине сложно оценить и тот выигрыш, который дает химиотерапия по сравнению с симптоматической терапией. Химиотерапия рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0 - 2 балла) при отсутствии выраженной (III - IV степени) дисфагии, затрудняющей адекватное питание пациента. В последнем случае на первом этапе показано восстановление проходимости пищевода (стентирование, реканализация). При дисфагии I - II степени химиотерапия позволяет добиться уменьшения степени ее выраженности у ряда пациентов уже к концу первого курса.

Наиболее эффективными препаратами при обоих гистологических вариантах являются цисплатин, фторурацил**, таксаны. При аденокарциномах также эффективны #оксалиплатин**, #иринотекан**, трастузумаб** (при гиперэкспрессии HER2). Лечение IV стадии аденокарцином пищевода и пищеводно-желудочного перехода проводится по принципам лечения рака желудка (см. соответствующие клинические рекомендации).

При плоскоклеточных раках пищевода стандартным режимом химиотерапии остается комбинация цисплатина** с инфузией фторурацила** или #капецитабином**, либо комбинация #паклитаксела** с препаратами платины (цисплатин** - предпочтительно, #карбоплатин** - при противопоказаниях к цисплатину**) (режимы указаны в приложении А3). Частота объективных эффектов при использовании подобных режимов составляет около 35%, а продолжительность жизни не превышает 6 - 8 мес. #Карбоплатин** уступает цисплатину** по непосредственной эффективности, что ограничивает его применение вне программ химиолучевой терапии.

Применение таксанов возможно в составе двухкомпонентных схем с цисплатином** или трехкомпонентных комбинаций (с цисплатином** и фторурацилом**) (режимы указаны в приложении А3). В последнем случае ценой большей токсичности удается повысить объективный эффект до 48%, однако к удлинению продолжительности жизни это, по-видимому, не приводит.

Оптимальная продолжительность химиотерапии первой линии неизвестна. При стабилизации процесса на фоне химиотерапии обычно проводится 4 курса, в случае достижения объективного эффекта - 6 курсов.

В рандомизированном исследовании KEYNOTE-590 было показано достоверное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости от добавления #пембролизумаба** к комбинации цисплатина и фторурацила в первой линии у пациентов плоскоклеточным раком пищевода с экспрессией PD-L1 CPS >= 10. В другом исследовании (ATTRACTION-4) добавление #ниволумаба** к комбинациям FOLFOX или XELOX в первой линии терапии привело к достоверному улучшению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с метастатической аденокарциномой пищевода с экспрессией PD-L1 CPS >= 5.

Стандартной химиотерапии второй линии не существует. Ее проведение возможно лишь у отдельных пациентов в общем удовлетворительном состоянии, отвечавших на ранее проводимую химиотерапию. По данным рандомизированных исследований у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода с экспрессией PD-L1 (CPS >= 10 для #пембролизумаба** или TPS >= 1% для #ниволумаба**) применение #пембролизумаба** и #ниволумаба** достоверно улучшило продолжительность жизни по сравнению с терапией по выбору исследователя [42, 92]. Другими вариантами второй линии является монотерапия таксанами. Рекомендуемые режимы паллиативной химиотерапии представлены в приложении А3.