3.4 Вспомогательные репродуктивные технологии

- Не рекомендовано проведение овариальной стимуляции пациенткам с опухолями и опухолевидными образованиями яичников за исключением эндометриоидных кист и функциональных кист малых размеров (< 3 см в диаметре) [101, 110], [111].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Размеры нормального фолликула и желтого тела могут достигать 3 см в диаметре. Удаление небольших эндометриом (< 3 см в диаметре) перед овариальной стимуляцией не рекомендуется, особенно в случае повторных операций при подтвержденном диагнозе эндометриоза. Тем не менее, операция остается обязательной при наличии подозрительных результатов УЗИ и у женщин с синдромом тазовых болей. Как выжидательная, так и хирургическая тактика при эндометриомах перед ВРТ имеет потенциальные преимущества и риски, которые должны быть тщательно оценены перед принятием решения. Требуется оценка овариального резерва (контроль АМГ и подсчет КАФ) перед планированием оперативного лечения у пациенток с эндометриомами яичников [82], [112].

- Не рекомендовано проведение ВМИ или ПЭ при наличии следующей маточной патологии: полипа эндометрия, миомы матки при наличии показаний к хирургическому лечению [113], [114], [115], [116], [117], внутриматочных синехиях [79], [118].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Выше указанные гинекологические заболевания являются показанием для хирургического лечения перед проведением ВМИ или ПЭ. Показаниями для оперативного вмешательства при миоме матки являются: 1) маточные кровотечения, приводящие к анемии; 2) хроническая тазовая боль, снижающая качество жизни; 3) симптомы сдавления смежных органов (прямая кишка, мочевой пузырь, мочеточники); 4) большой размер опухоли (более 12 недель беременности или одиночный узел более 4 см); 5) быстрый рост опухоли (увеличение матки более чем на 4 недели беременности в течение 1 года); 6) подслизистое расположение узла миомы; 7) межсвязочное и низкое (шеечное и перешеечное) расположение узлов миомы; 8) признаки нарушения кровообращения в узлах миомы матки (некроз, отек, гиалиноз).

- Пациентке с эндометриозом 3 - 4 стадии и нарушением проходимости маточных труб после проведенного хирургического лечения рекомендовано назначать лечение бесплодия с помощью ВРТ независимо от возраста пациентки и фертильности мужа [119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- В программах ВРТ пациентке рекомендовано индивидуально назначать протокол овариальной стимуляции с использованием аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) или антигонадотропин-рилизинг гормоны (антГнРГ) (ганиреликс**, цетрореликс**) с учетом возраста и овариального резерва пациентки, риска развития СГЯ и особенностей предыдущих циклов овариальной стимуляции [120], [121], [122].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Протоколы с аГнРГ в большей степени показаны пациенткам с низким риском СГЯ, и/или асинхронным ростом фолликулов или преждевременной овуляцией при применении антГнРГ в прошлых циклах овариальной стимуляции. Протоколы с антГнРГ в большей степени показаны пациенткам с высоким риском СГЯ, дефицитом массы тела, с нормальным овариальным резервом и первым предстоящим протоколом овариальной стимуляции. Не выявлено различий по количеству полученных ооцитов и по ЧНБ при сравнении протоколов с аГнРГ и антГнРГ у пациенток с "бедным" ответом [123]. У пациенток с эндометриозом также не выявлено различий в ЧНБ при применении протоколов с аГнРГ и антГнРГ [124 - 132].

- В программах ВРТ перед овариальной стимуляцией с целью синхронизации роста фолликулов пациентке рекомендовано индивидуально по показаниям назначать гормональные препараты (#эстрадиола валерат, #эстрадиол, #прогестерон**, #дидрогестерон**, гормональные пероральные контрацептивы для системного применения, содержащие прогестагены и эстрогены [133], [134].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Данные препараты перед овариальной стимуляцией могут быть назначены пациенткам с рецидивирующими функциональными кистами яичников для профилактики их образования, с СПКЯ, с целью планировании дня начала овариальной стимуляции (например, для синхронизации циклов донора ооцитов и реципиента или потенциальной и суррогатной матерей). Для уменьшения возможного негативного влияния предварительной гормональной терапии на овариальную стимуляция следует начинать стимуляцию не ранее, чем через 5 - 6 дней после окончания гормональной терапии [135]. Режимы назначения лекарственных препаратов off-label:

- #Эстрадиола валерат назначается перорально. Обычная доза составляет 4 мг/сутки [136]. Обычный режим назначения - с 20-го дня цикла, предшествующего овариальной стимуляции, до 1 - 2-го дня цикла овариальной стимуляции [136], но режим назначения может варьировать [137], [138], [139], [140].

- #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля. Обычная доза эстрадиола составляет 1 - 1,5 мг/сутки в зависимости от лекарственного препарата согласно инструкции к применению [136]. Обычный режим назначения - с 20-го дня цикла, предшествующего овариальной стимуляции, до 1 - 2-го дня цикла овариальной стимуляции [136], но режим назначения может варьировать [141], [142].

- #Прогестерон назначается в виде капсул перорально или вагинально. Обычная доза составляет 200 мг/сутки [143]. День менструального цикла, с которого назначается препарат, и длительность назначения - вариабельны [139], [143].

- #Дидрогестерон назначается перорально. Обычная доза составляет 20 мг/сутки [143]. День менструального цикла, с которого назначается препарат, и длительность назначения - вариабельны [139], [143].

- С целью овариальной стимуляции в программах ВРТ пациентке рекомендовано назначать как рекомбинантные гонадотропины (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта), так и менотропины (АТХ G03GA02 - гонадотропины менопаузальные) [144].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Не выявлено различий в ЧНБ, осложнений и исходов беременности при использования рекомбинантных и менопаузальных гонадотропинов для стимуляции яичников в программах ВРТ. Возможно ограниченное применение кломифена** для овариальной стимуляции в программах ВРТ у пациенток, входящих в группу риска по "бедному" ответу яичников, и у пациенток с риском СГЯ [145 - 148]. Для овариальной стимуляции в программах ВРТ у пациенток с онкологическими заболеваниями возможно ограниченное применение #летрозола по 5 мг/сутки перорально со 2 - 3-го дня менструального цикла на период овариальной стимуляции гонадотропинами до введения триггера финального созревания ооцитов (с возможным продленным назначением #летрозола при уровне эстрадиола после ТВП > 250 пг/мл до достижения уровня эстрадиола < 50 пг/мл) [149], или #тамоксифена** по 20 мг/сутки перорально со 2 - 3-го дня менструального цикла на период овариальной стимуляции гонадотропинами до введения триггера финального созревания ооцитов [150].

- У пациентки с избыточным овариальным резервом при риске СГЯ при овариальной стимуляции в программах ВРТ рекомендовано назначать низкие стартовые дозы гонадотропинов (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта, менотропины) [151], [151].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- У пациентки со сниженным овариальным резервом при овариальной стимуляции в программах ВРТ не рекомендовано увеличивать дозу гонадотропинов (фоллитропин альфа**, корифоллитропин альфа**, фоллитропин альфа + лутропин альфа**, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта, менотропины) более 300 МЕ [10], [152, 153].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Стартовая доза гонадотропинов определяется индивидуально на основе возраста, ИМТ и показателей овариального резерва пациентки [10]. У пациенток с низким овариальным резервом увеличение стандартной дозы гонадотропинов не повышает ЧНБ и частоту родов живым ребенком.

- Повторную овариальную стимуляцию у пациентки рекомендовано проводить не ранее, чем через 1 месяц после предыдущей [154], [155], [156].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Интервал между овариальными стимуляциями не оказывает влияния на исход программ ВРТ.

- В качестве триггера финального созревания ооцитов при овариальной стимуляции в программах ВРТ пациентке рекомендовано назначать гонадотропин хорионический** (ХГ), или хориогонадотропин альфа, или аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) [157, 158], [159 - 161], [162, 163].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Критерием назначения триггера является наличие >= 3 фолликулов >= 17 мм в диаметре или 1 фолликула диаметром >= 17 мм при росте менее 3 фолликулов.

- У пациентки с избыточным овариальным резервом при риске СГЯ при овариальной стимуляции в программах ВРТ, а также в случае отсутствия ПЭ в данном цикле, в качестве триггера финального созревания ооцитов рекомендовано назначать аГнРГ (бусерелин**, гозерелин**, трипторелин**) [157], [158].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- После овариальной стимуляции в программе ВРТ пациентке рекомендовано проводить трансвагинальную пункцию (ТВП) фолликулов (аспирацию ооцитов) через 34 - 38 часов после введения триггера финального созревания ооцитов [164], [165], [166], [167].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Целесообразно назначение триггера за 35 - 36 часов до планируемой пункции, что позволяет свести к минимуму риски получения незрелых ооцитов и спонтанных овуляций. Данная манипуляция выполняется в условиях дневного стационара, в асептических условиях, может проводиться без обезболивания, под местной (парацервикальная блокада) или общей анестезией с помощью трансвагинального ультразвукового датчика со специальной насадкой и пункционных игл диаметром 17 - 20G. Для снижения риска влагалищного кровотечения и выраженности болевых ощущений, связанных с пункцией, лучше использовать тонкие аспирационные иглы [168]. В редких случаях при невозможности выполнения ТВП (атипичное расположение яичников, выраженный спаечный процесс) ооциты могут быть получены лапароскопическим доступом.

- При проведении ТВП пациентке с нормальным ответом яичников не рекомендовано промывание фолликулов [169].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: У пациенток с нормальным ответом яичников промывание фолликулов не повышает число полученных ооцитов.

- В случае возникновения наружного кровотечении из стенки влагалища в месте прокола при ТВП пациентке рекомендовано провести локальное давление в области раны длительностью не менее 1 минуты, или тампонаду влагалища длительностью не менее 2-х часов, или наложение швов [170, 171].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Пациентке и/или ее партнеру, имеющим заболевания или состояния, ассоциированные с высоким риском передачи наследственной патологии потомству (носители генных мутаций, сцепленных с X-хромосомой и/или с Y-хромосомой; носители генных мутаций, вызывающие моногенные заболевания; носители хромосомных аномалий) рекомендовано назначить проведение ПГТ-М и/или ПГТ-СП [172].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При проведении ПЭ пациентке, его рекомендовано проводить через 48 - 144 часа после получения и оплодотворения ооцитов, т.е. на 2 - 6 сутки развития эмбрионов [173].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Эмбрионы можно переносить в полость матки до 7-го дня после ТВП (оптимально на 5 - 6-й день на стадии бластоцисты). Выбор дня ПЭ определяется в зависимости от числа, качества и характера дробления эмбрионов [174]. Перед ПЭ проводится аккуратное удаление слизи из области цервикального канала стерильным тампоном, смоченным раствором натрия хлорида** или с помощью аспирации шприцем, соединенным с катетером [175], [176], [95]. Оптимальным местом помещения эмбрионов в полости матки считается верхняя или средняя треть полости матки на расстоянии не ближе 1 см от дна матки (15 - 20 мм от дна матки) [95]. Менее чем в 3% случаев эмбрионы остаются в катетере, поэтому после завершения процедуры необходимо проверить оставшееся в катетере содержимое на наличие эмбрионов; если эмбрионы не были перенесены, их следует поместить в новый катетер и сделать повторный перенос.

- При проведении ПЭ пациентке, его рекомендовано проводить с использованием мягкого катетера [10, 95, 177].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Использование мягкого катетера позволяет избежать травмы эндометрия и повышает вероятность наступления беременности. Извлечение катетера из полости матки рекомендуется производить медленно сразу после завершения манипуляции [95], [178], [179].

- При проведении ПЭ не рекомендовано рутинно назначать пациентке антибиотикопрофилактику [95], [180].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- При проведении ПЭ не рекомендовано рутинно назначать пациентке анестезию [181].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

- При проведении ПЭ пациентке рекомендовано переносить не более 2-х эмбрионов [182], [183].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Селективный перенос одного эмбриона рекомендуется с целью снижения риска наступления многоплодной беременности. Кумулятивная частота родов при переносе одного эмбриона сопоставима с таковой при переносе 2-х эмбрионов в одном лечебном цикле [184], [185]. Перенос > 2-х эмбрионов ассоциирован с высоким риском многоплодной беременности. Пациенткам с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность) и патологией матки (однорогая матка, рубец на матке, миома матки и др.) целесообразно переносить 1 эмбрион [10, 186].

- После ПЭ пациентке рекомендовано назначить препараты прогестерона** или дидрогестерон**, в день ТВП яичников или первые 3 суток после нее для поддержания посттрансферного периода [187], [188], [189], [190], [191], [192].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Назначение препаратов прогестерона** и дидрогестерона** обусловлено функциональной недостаточностью желтых тел при одномоментной аспирации фолликулов в ходе ТВП. При отсутствии беременности данные лекарственные препараты отменяются с началом менструально-подобного кровотечения. Длительность их назначения в случае наступления беременности определяется врачом - акушером-гинекологом в соответствие с инструкцией к назначению, особенностями течения беременности и анамнезом пациентки, но обычно продолжается до 12 недель беременности [193]. После ПЭ, если в качестве триггера финального созревания ооцитов использовались аГнРГ, пациентке возможно назначать препараты прогестерона** или дидрогестерон** совместно с препаратами #эстрадиола валерата или #эстрадиола для поддержания посттрансферного периода [157], [194]. В случаях применения аГнРГ в качестве триггера финального созревания ооцитов для поддержания посттрансферного периода возможно введение ХГ** в день ТВП [195].

- После ПЭ пациентке не рекомендовано назначать ХГ** для поддержания посттрансферного периода, если они использовались в качестве триггера финального созревания ооцитов [189].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Назначение ХГ** после ПЭ ассоциировано с повышением риска развития СГЯ.

- После ПЭ пациентке при толщине эндометрия 8 мм и более не рекомендовано назначать препараты #эстрадиола валерата или #эстрадиола [196], [197], [198].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: У пациенток с толщиной эндометрия на этапе завершения гонадотропной стимуляции < 8 мм возможно применение препаратов #эстрадиола валерата или #эстрадиола до и после ПЭ, однако убедительные доказательства в пользу увеличения ЧНБ при данном назначении отсутствуют. Режимы назначения лекарственных препаратов off-label:

- #Эстрадиола валерат назначается перорально по 2 - 6 мг/сутки [140], [199]. Длительность назначения и режим дозирования определяется индивидуально [199].

- #Эстрадиол назначается в виде трансдермального геля по 1 - 3 мг/сутки в зависимости от лекарственного препарата согласно инструкции к применению [140], [199]. Длительность назначения и режим дозирования определяется индивидуально [199].

- Рекомендовано назначать препараты #эстрадиола валерата или #эстрадиола пациентке до и после ПЭ при преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) или при отсутствии яичников, а также до и после ПЭ, полученных из донорских ооцитов и переносе донорских эмбрионов [193].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Длительность назначения и режим дозирования #эстрадиола валерата или #эстрадиола определяется индивидуально [140].

- С целью подготовки к переносу размороженных эмбрионов после их криоконсервации пациентке с ПНЯ или нерегулярным менструальным циклом, или с тонким эндометрием рекомендовано назначать циклическую гормональную терапию препаратами эстрадиола валерата или эстрадиола в фолликулярную фазу и препаратами прогестерона** или дидрогестероном** перед переносом размороженных эмбрионов, с продолжением сочетанной гормональной поддержки в посттрансферном периоде [193], [200], [201], [202], [203].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендовано назначать ВМИ пациентке при росте 3-х и более доминантных фолликулов по данным УЗИ фолликулогенеза [204], [97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано проводить ВМИ пациентке в периовуляторный период через 32 - 36 часов после пика ЛГ или введения триггера финального созревания ооцитов [205].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При наличии овуляторных циклов и нормальной проходимости маточных труб у пациентки, нормальных показателях спермограммы у ее партнера решение о продолжительность курсов ВМИ следует принимать с учетом возраста пациентки и продолжительности бесплодия. Известно, что эффективность ВМИ существенно ниже эффективности ЭКО, и составляет 10 - 20%, что соответствует ЧНБ в циклах с естественным зачатием [182, 206 - 209].

- После ВМИ пациентке рекомендовано назначить препараты прогестерона** или дидрогестерон** [210], [211].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).