2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Для первичного скрининга ХБП у ранее необследованных лиц с подозрением на ХБП мы рекомендуем полуколичественное определение альбумина/белка в моче, выполненное с помощью тест-полосок, или в составе общего анализа мочи с последующим подтверждением результатов количественными методами [89 - 96].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В целом, МА и ряд исследований с контролем референтными методами показали приемлемость использования полуколичественных методов оценки протеинурии/альбуминурии на популяционном уровне для предварительной диагностики ХБП. Основой проблемой полуколичественных методов исследования протеинурии для персонифицированного использования являются недостаточная точность и чувствительность, а также ложноотрицательные результаты в разбавленной моче. Негативный результат теста на белок мочи с помощью индикаторной полоски (< 1+) имеет высокую отрицательную прогностическую ценность в общей популяции с небольшой вероятностью невыявления существенной альбуминурии (> 300 мг). Для случаев с альбуминурией < 300 мг (мг/г) тест-полоски на белок мочи имели низкую чувствительность (для ранних стадий ХБП) и высокий уровень ложноположительных результатов, который определяет необходимость их количественного подтверждения.

- Для подтверждающей диагностики ХБП и определения прогноза у пациентов с ХБП или факторами риска ХБП или подозрением на нее мы рекомендуем: а) количественную оценку альбуминурии и протеинурии путем определения экскреции альбумина и общего белка в суточной моче или б) определение концентрации альбумина или общего белка и креатинина в утренней порции мочи с расчетом отношения альбумин мочи/креатинин мочи или общий белок мочи/креатинин мочи [29, 30, 35, 90, 97].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Основным аргументом в пользу количественных методов оценки альбуминурии и протеинурии в диагностике ХБП является их определяющее значение для оценки прогноза пациент-ориентированных исходов, а также то, что определение концентрации альбумина и общего белка в моче не вполне точно предсказывает суточную их экскрецию с мочой из-за влияния фактора разведения мочи. Отношения альбумин мочи/креатинин мочи или общий белок мочи/креатинин мочи в утренней порции мочи с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью соответствуют суточной экскреции ("золотому стандарту"). С учетом возможных погрешностей результатов исследования, связанных с неправильным сбором мочи и для удобства пациента отношение альбумин мочи/креатинин мочи или общий белок мочи/креатинин мочи в утренней порции целесобразно выполнять в амбулаторной практике. Исследование суточных экскреций альбумина или общего белка мочи целесообразно проводить в условиях стационара. Исследование экскреции альбумина с мочой следует предпочитать у пациентов с СД и глюкозурией/кетонурией, т.к. последние химически интерферируют с колориметрическими методиками определения креатинина мочи. В любом случае, точная оценка уровня экскреции альбумина требует инструктирования пациента по сбору образца мочи. Физическая активность, острый воспалительный ответ и инфекция мочевыводящих путей могут привести к ложноположительным результатам, поэтому следует избегать тестирования во время этих состояний.

Доказательная база рекомендации основана на иммунотурбодиметрическом определении альбумина мочи и определения общего белка мочи с пирогаллоловым красным или хлоридом бензетония, которые настоятельно рекомендуются для количественной оценки протеинурии в клинической лабораторной практике.

- Мы рекомендуем отдавать предпочтение количественному исследованию экскреции альбумина с мочой, для диагностики ХБП, определения градации альбуминурии и ее динамики на фоне лечения лицам из группы риска ХБП и пациентам с известной ХБП при отсутствии или минимальном количестве белка в разовых порциях мочи при полуколичественном исследовании (< 1+) и/или уровне протеинурии < 0,5 г/сутки (или ее эквивалента по определению отношения общий белок мочи/креатинин мочи < 0,5 грамм/грамм (500 мг/г)) [98 - 103].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Протеинурия может отражать потерю белков плазмы в результате: повышения проницаемости клубочка для крупномолекулярных белков (клубочковая протеинурия); дефектов канальцевой реабсорбции фильтрующихся в норме низкомолекулярных белков или потери белков-компонентов клеток почечных канальцев при канальцевом повреждении (канальцевая протеинурия); повышения содержания в плазме легко фильтрующихся в мочу низкомолекулярных белков (т.н. протеинурия "переполнения", обусловленная, например, избытком легких цепей иммуноглобулинов). Альбуминурия и канальцевая протеинурия служат высокоспецифическими признаками повреждения почечных структур. Лабораторная оценка тубулярной протеинурии не является рутинным исследованием, в отличие от простого, высокочувствительного и доступного исследования альбуминурии. Альбуминурия связана, главным образом, с нарушением гломерулярной проницаемости, более специфично отражая повреждение этого компартмента нефрона. Следует понимать, что все еще широко используемые (в том числе при выполнении общего анализа мочи) способы определения общего белка в моче (различные тест-полоски, сульфосалициловый метод и другие) обладают низкой чувствительностью и недостаточной точностью в выявлении начальных изменений экскреции альбумина, даже при автоматизированной оценке результатов реакции) [93]. В результате эквивалент изменения цвета тест-полоски "+" или концентрация общего белка 300 мг/л в клиническом анализе мочи соответствует суточной экскреции белка примерно 500 мг.

Значительно более чувствительные методы определения протеинурии - с пирогаллоловым красным и хлоридом бензетония, тесно коррелируют с альбуминурией, особенно при мочевой экскреции белка > 500 мг/сутки (мг/г). Однако различия при более низких значениях альбуминурии/протеинурии могут быть существенными [98].

Однако, при низких концентрациях общего белка мочи из-за существенного вклада тубулярной секреции протеинов и более низкой точности анализа, увеличение потери альбумина с мочой с превышением нормы может быть очевидным, в отсутствие измеримого увеличения общей потери белка с мочой.

Таким образом, акцент на исследование альбуминурии, а не на протеинурии, в клинической диагностике ХБП обусловлен тем, что изменение экскреции альбумина появляется гораздо раньше изменений протеинурии, позволяя определять ранние стадии медленно прогрессирующего повреждения почек (например, при повреждениях почек на фоне СД или системных сосудистых изменений). Следствием данной рекомендации является то, что у пациентов ХБП A3 - A4, (~ соответствует протеинурии >= 0,5 г/сут) для оценки тяжести поражения почек вместо исследования альбуминурии с точки зрения экономии ресурсов следует использовать определение общего белка в суточной моче (суточная протеинурия) или отношения общий белок/креатинин в утренней порции мочи (см. раздел 2). Сравнение методов оценки альбуминурии и протеинурии представлено в табл. 12.

Таблица 12. Сравнение методов оценки альбуминурии и протеинурии

Примечание: ACR - отношение альбумин мочи/креатинин мочи; PCR - отношение общий белок мочи/креатинин мочи. Соотношение между методами приблизительное и зависит от ряда факторов.

--------------------------------

<*> Ориентировочные данные приведены для методов определения протеинурии на основе пирогаллолового красного или бензетония хлорида.

- Мы рекомендуем проводить количественное исследование экскреции альбумина с мочой у пациентов с протеинурией > 0,5 г/сутки в случаях необходимости оценки селективности протеинурии для определения механизмов ее развития [1, 2, 73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Исследование протеинурии позволяет выявлять в моче неальбуминовые протеины - низкомолекулярные альфа- и бета-глобулины, легкие цепи, ряд других протеинов, что позволяет определять негломерулярные причины потери белков с мочой. Такой диагностический подход является скрининговой диагностикой тубулярных нарушений и моноклональных гаммапатий, позволяя, кроме того, оценивать селективность гломерулярной протеинурии.

- С целью первичной диагностики или мониторинга ХБП, а также оценки прогноза в клинической практике всем взрослым пациентам мы рекомендуем применять расчетные значения СКФ по формуле CKD-EPI, полученные на основании концентрации креатинина в сыворотке крови, пола, возраста и расы пациента в специальных калькуляторах ("Приложение Г", п. 1) [29, 30, 52, 105].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Гломерулярная ультрафтьтрация - основной процесс мочеобразования, от состояния которого решающим образом зависит все многогранная деятельность почек. В клинической практике индекс СКФ - является интегральным индексом, тесно коррелирующем с другими, многочисленными функциями почек. Для клинической практики критически важным является получение несложной, недорогой и надежной оценки данного параметра в сравнении с референтными методами измерения СКФ. К последним относятся почечные или плазматические клиренсы "идеальных" маркеров гломерулярной фильтрации, например, инулина или клиренсы "альтернативных" экзогенных маркеров, например, йоталамата или изотопных агентов. В целом, по данным недавнего МА соответствие результатов рСКФ CKD-EPI [105] данным референтных методов [105 - 107] позволяет считать этот способ расчета СКФ наиболее адекватным для клинической практики. Важно подчеркнтуть, что оценка прогноза у пациентов с ХБП, отраженная в цитируемых МА, основана на рСКФ по формуле CKD-EPI.

- В тех клинических случаях, когда точность расчета СКФ по формуле CKD-EPI на основании концентрации креатинина в сыворотке крови может быть существенно снижена (см. табл. 13), для скрининговой оценки и подтверждающей диагностики мы рекомендуем использовать расчет СКФ с использованием концентрации цистатина C по формуле CKD-EPI "Цистатин C" (2012) ("Приложение Г", п. 2) [109 - 112].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Для применения этой рекомендации в клинической практике практическим врачам необходимо иметь представление о стандартных клинических ситуациях, в которых точность рСКФ с использованием креатинина крови снижается (см. табл. 13).

Измерение концентрации цистатина C в клинической лаборатории следует проводить методами анализа с калибровкой, по отношению к международным стандартным образцам для повышения точности оценки функции почек и диагностики ХБП.

Таблица 13. Факторы, прямо не связанные с патологией почек и способные влиять на концентрацию креатинина в сыворотке крови

- У пациентов с известной ХБП C1 - C5 и в случаях первичной диагностики ХБП мы не рекомендуем использование концентрации креатинина в сыворотке крови для оценки функции почек и прогноза, но рекомендуем, чтобы каждое определение концентрации креатинина в сыворотке крови или указание на него в медицинской документации сопровождалось расчетом СКФ для повышения выявляемости и оценки степени выраженности, а также прогноза ХБП [29, 30, 52].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Рекомендация основана на надежных данных о прогностическом значении рСКФ и на отсутствии убедительных данных о том, что концентрация креатинина крови позволяет эффективно стратифицировать риски у пациентов с ХБП.

- Мы рекомендуем, чтобы у пациентов с ХБП C1 - C5 или у лиц с подозрением на ХБП клинические лаборатории проводили измерение концентрации креатинина крови для последующего расчета СКФ стандартизированными методами с применением калибровки по международному стандартному эталонному материалу и минимальным отклонением по сравнению с масс-спектрометрией с изотопным разведением [114 - 118].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Наиболее часто используемая для определения креатинина реакция Яффе не вполне специфична и на нее может выявлять не только креатинин, но и некоторые другие вещества - некреатининовые хромогены. Для устранения остаточного влияния интерферирующих веществ при определении уровня креатинина в сыворотке (плазме) крови целесообразно использование наборов реагентов, позволяющих вводить специальный поправочный коэффициент, который рассчитывается путем сравнения результатов определения креатинина кинетическим методом Яффе с результатами измерения этого метаболита референсным способом - масс-спектрометрией с изотопным разведением (Isotope Dilution Mass Spectrometry (IDMS)) [119 - 122]. Такая стандартизация в значительной степени компенсирует систематическую аналитическую ошибку определения, позволяет стандартизировать и обеспечивать глобальную сопоставимость результатов по креатинину сыворотки и применение единых референсных интервалов. Стандартизованное измерение креатинина является существенным условием качественной ранней диагностики и мониторинга прогрессирования ХБП, поскольку лежит в основе рекомендованной оценки рСКФ по формуле CKD-EPI [105, 108]. Рекомендуемое уравнение CKD-EPI для расчета СКФ основано и валидизировано с использованием определения креатинина, калиброванного и прослеживаемого по IDMS. Также более точное определение креатинина крови и рСКФ > 60 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI может быть достигнуто с помощью энзиматического метода, который, однако является более дорогостоящим [123].

- В отдельных клинических случаях ХБП при необходимости максимально точной оценки СКФ, мы рекомендуем применять методы измерения СКФ по клиренсам экзогенно вводимых веществ для максимально точной оценки (измерения) СКФ [104, 124].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Золотым стандартом прямого определения СКФ является почечный клиренс инулина - трудоемкая и малодоступная в РФ методика. В отдельных клинических случаях необходимости максимально точной оценки СКФ (например, у потенциальных доноров почки), альтернативными клиренсу инулина методами могут быть: почечный или плазменный клиренс 51 Cr-ЭДТА, почечный клиренс йоталамата, и плазменный клиренс йогексола**. Для измерения СКФ эндогенный клиренс креатинина является наименее точным методом, завышая истинные значения СКФ во всех ее диапазонах.

- У всех пациентов с установленным диагнозом ХБП C3 - C5Д мы рекомендуем проведение необходимых лабораторных исследований частых системных осложнений дисфункции почек, связанных с повышенным риском неблагоприятных исходов и снижения качества жизни (анемии, МКН-ХБП, дизэлектролитемии, метаболического ацидоза, гиперурикемии, дислипипротеидемии) с целью их выявления, мониторирования и определения объема терапии (см. табл. 14) [15, 19, 22, 33, 75 - 84, 125].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Минимальный объем лабораторной диагностики системных осложнений ХБП представлен в табл. 14.

Таблица 14. Минимальный объем лабораторной диагностики системных осложнений ХБП

- У всех пациентов с ХБП C1 - C5Д для оценки пргноза и выбора лечения, направленного на предупреждение сердечно-сосудистых событий и снижения риска неблагоприятных исходов мы рекомендуем определять липидный профиль в сыворотке крови, включая: общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и три глицериды (ТГ) (см. табл. 14) [15, 18, 19, 126, 127].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Основными факторами, предрасполагающими к дислипидемии у людей с ХБП, являются снижение СКФ, наличие СД, более тяжелая протеинурия, использование иммунодепрессантов, вид ЗПТ, сопутствующая патология и нутритивный статус. Предполагается первоначальная оценка липидного профиля для выявления случаев тяжелой гипертриглицеридемии и/или гиперхолестеринемии, требующих проведения дифференциальной диагностики с другими причинами: заболевания, которые вызывают вторичные дислипидемии (гипотиреоз, чрезмерное употребление алкоголя, нефротический синдром, СД и заболевания печени); лекарства, которые могут привести к дислипидемии, включают глюкокортикостероиды, диуретики, 13-цис-ретиноевую кислоту, противосудорожные препараты, оральные контрацептивы, высокоактивную антиретровирусную терапию, бета-адреноблокаторы, циклоспорин** и сиролимус.

- Мы рекомендуем выполнять следующий объем необходимых лабораторных исследований для первичной диагностики причин анемии у пациентов с ХБП: 1) общий (клинический) анализ крови; исследование уровня общего гемоглобина (Hb) в крови; определение среднего содержания и средней концентрации Hb в эритроцитах; определение размеров эритроцитов; исследование уровня ретикулоцитов в крови; исследование уровня лейкоцитов в крови; дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула); 2) исследование уровня ферритина в крови; исследование насыщения трансферрина железом (TSAT); 3) исследование кала на скрытую кровь [128 - 132].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Рекомендуемый объем диагностики необходим для определения степени и типа анемии, активности эритропоэза, запасов железа, количества железа, доступного для эритропоэза. Тест на скрытую кровь в стуле необходим для исключения кровотечения. В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, объем которого определяется индивидуально.

- У пациентов с ХБП мы рекомендуем выполнять исследование уровня C-реактивного белка (C-РБ) в сыворотке для выявления воспалительной реакции, оценки ассоциированных рисков и терапии [31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Исследование C-РБ в сыворотке крови необходимо для выявления воспалительной реакции, имеющей существенное значение для прогноза ХБП.

- Мы рекомендуем пациентам с ХБП C3 - C5Д определение и последующее мониторирование интактного паратиреоидного гормона (иПТГ), витамина Д (кальцидиола (25-OH витамина Д)), активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови (см. табл. 14) для диагностики МКН-ХБП, определения ассоциированных рисков и тактики ведения [133 - 136].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В цитируемых МА показано, что эти показатели (или их комбинации) связаны с пациент-ориентированными исходами и необходимы для диагностики, оценки прогноза и контроля эффективности терапии МКН-ХБП. Кроме того, эти исследования необходимы для выявления динамических изменений фосфатемии и кальциемии, диагностики вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), дефицита или недостаточности витамина Д, оценки характера обмена костной ткани, других проявлений МКН-ХБП, а также для выбора наиболее приемлемых лечебных интервенций. В частности, уровни иПТГ и активности ЩФ (общей/костно-специфической) позволяют оценивать характер обмена костной ткани, поскольку значительно превышающие норму или существенно сниженные значения этих двух показателей указывают на высокую вероятность высокобменной болезни (гиперпаратиреода) или низкообменной (адинамической) болезни скелета, соответственно. При отсутствии существенных поражений печени достаточно проводить исследование общей активности ЩФ в сыворотке крови; в противном случае, целесообразно анализировать активность костно-специфической фракции энзима.

- Всем пациентам с ХБП мы рекомендуем исследование и мониторирование уровня натрия (Na), калия (K), хлора, общего кальция (Ca) и неорганического фосфора (P) в крови (см. табл. 14), которое при необходимости должно быть дополнено исследованиями уровня этих электролитов в моче для выявления дизэлектролитемии, оценки прогноза и выбора терапии [78, 125, 133, 137, 138].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Пациентам с ХБП C3 - C5Д мы рекомендуем исследование и мониторирование кислотно-основного состояния крови (см. табл. 14) для выявления его нарушений, ассоциированных рисков и лечения [79, 139, 140].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

- Всем пациентам с ХБП мы рекомендуем исследование и мониторирование уровня мочевой кислоты (см. табл. 14) в крови, которое при необходимости должно быть дополнено исследованиями почечной экскреции мочевой кислоты, для выявления и дифференциальной диагностики гиперурикемии, оценки ассоциированных рисков и выбора терапии [15, 83, 84, 141].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Уровень мочевой кислоты является модифицируемым прогностическим фактором при ХБП в связи с наличием доказанной связи между гиперурикемией и повышением смертности.

- Мы рекомендуем использовать у пациентов с ХБП C3 - C5Д с признаками осложнений дисфункции почек в виде отклонений лабораторных параметров от целевых значений индивидуальную схему частоты и объема лабораторного обследования, для оценки прогрессирования, эффективности терапии и ее вероятных побочных эффектов [2, 142 - 144].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)