3.4 Лечение минеральных и костных нарушений

- У пациентов с ХБП C3 - C5Д с гиперфосфатемией мы рекомендуем проводить лечение, стремясь к достижению целевого уровня P, находящегося в пределах нормальных (референсных) значений для данной лаборатории, с целью снижения рисков неблагоприятных клинических последствий [133, 354].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Рекомендация базируется на результатах крупных МА (в основном, в диализной популяции), указывающих на существенное повышение смертности при превышении концентраций P сыворотки крови выше верхней границы общепринятых референсных значений (> 1,48 ммоль/л). Напротив, уровни сывороточного P в пределах нормального диапазона ассоциированы с меньшими рисками сердечно-сосудистых осложнений и с меньшей скоростью прогрессирования ХБП. В частности, в крупном МА (n > 300000) установлено, что на каждые 1 мг/дл (= 0,32 ммоль/л) увеличения сывороточного P риск смерти от всех причин повышается на 18% (95% ДИ 12 - 25%), а от сердечно-сосудистой патологии - на 10% (95% ДИ 6 - 13%). Повышение ОР смерти от всех причин при додиализной ХБП не отличался существенно от такового при ХБП C5Д (ОР 1,29; 95% ДИ 1,12 - 1,48 и ОР 1,17; 95% ДИ 1,08 - 1,25 на 1 мг/дл P). Представляется логичным, что предотвращение, а не лечение уже развившейся гиперфосфатемии может иметь значение у пациентов с ХБП C3 - C5Д. Однако имеющиеся данные недостаточны для подтверждения безопасности и эффективности такого подхода [355].

При ведении пациента с гиперфосфатемией и выборе способов лечения следует оценить основные факторы, влияющие на пул P в организме и на уровень аниона в циркуляции при ХБП: 1) состояние остаточной функции почек (способность экскреции P); 2) потребление P с пищей, пищевыми добавками и лекарствами; 3) частоту и продолжительность процедур диализа; 4) избыток или недостаток витамина Д; 5) прием препаратов для лечения гиперфасфатемии; 6) парентеральное питание; 7) тяжесть ВГПТ и чувствительность скелета к иПТГ; 7) наличие БЭН и гиперкатаболизма; 8) выраженность ацидоза.

- Для предупреждения увеличения пула P в организме, снижения уровня сывороточного P или его поддержания в пределах нормального диапазона и профилактики осложнений МКН-ХБП мы рекомендуем пациентам с ХБП C3 - C5Д с гиперфосфатемией ограничивать потребление P с пищей до < 1000 мг/день за счет снижения: а) потребления продуктов, содержащих P в виде пищевых добавок; б) продуктов с низкой биодоступностью P; в) продуктов с высоким естественным содержанием P в пользу потребления продуктов питания с отношением P (мг)/белок (г) < 12 [356 - 363].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Ограничение P в пище может приводить к некоторому снижению фосфатемии без применения препаратов для лечения гиперфосфатемии. Кроме того, в условиях снижения способности почек экскретировать избыток P (или обнуления у анурических пациентов с ХБП C5Д), снижение хронической кишечной нагрузки этим анионом может быть полезным в предотвращении увеличения его пула в организме и неблагоприятных клинических последствий - ВПТГ, сердечно-сосудистой кальцификации, адинамической болезни костей и, в целом, для снижения смертности.

Неорганический P содержится в многочисленных пищевых добавках (E338 - E343, E442, E450 - E452, E544 - E545), применяемых для процессинга пищевых продуктов, и абсорбируется в кишечнике на 80 - 100%. Существенная часть P может поступать из таких фосфатных добавок, поэтому, в первую очередь, следует исключить/ограничить потребление продуктов с такими добавками. Об эффективности такого подхода свидетельствуют данные нескольких РКИ [356, 361, 363].

Основным естественным источником пищевого (органического) P являются белки растительного и животного происхождения. Диетический органический P превращается в неорганическую форму кишечными ферментами, что приводит к разной биодоступности и дифференцированному всасыванию P из разной еды. Органический P на растительной основе имеет низкую биодоступность (20 - 40%), так как большая часть P существует в форме фитатов, которые не могут быть расщеплены из-за отсутствия в кишечнике необходимых гидролаз. Большая часть P животного происхождения связана с органическими молекулами, такими как белки, фосфолипиды и нуклеиновые кислоты, которые подвергаются гидролизу, а уровень биодоступности аниона составляет (40 - 70%). Как правило, растительные продукты имеют более низкое соотношение P к белкам и более низкую абсорбцию P по сравнению с диетой на основе животных продуктов. В перекрестном исследовании двух диет (вегетарианской и мясной молочной) у пациентов с ХБП C3 или C4, в вегетарианской диете наблюдали более низкое содержание P в сыворотке, уровня FGF23 и снижение мочевой экскреции P по сравнению с мясной молочной диетой [356].

Также следует ревизировать потребление белковых продуктов с высоким относительным содержанием P (на 1 г белка) [361].

Выбор протеинов с низким содержанием P позволяет полностью или частично компенсировать положительный баланс P в организме без существенного увеличения риска развития БЭН. Степень ограничения P находится в зависимости от требуемого потребления протеинов и сухой массы тела (см. табл. 21). Приведенная ниже таблица позволяет сориентироваться в соотношениях пищевой протеин/пищевой P в зависимости от этих параметров.

Таблица 21. Расчетное пищевое потребление P в зависимости от массы тела и потребления белка <*>

--------------------------------

Примечание:

<*> При условии потребления пищевых продуктов с содержанием P <= 12 мг/г белка (серым выделены значения выше рекомендованных).

Пациенты с ХБП C3 - C5 сохраняют способность выводить с мочой ~ 400 - 900 мг P в зависимости от степени снижения СКФ, поэтому ограничение P в диете может быть эффективным инструментом поддержания нейтрального баланса этого аниона без применения препаратов для лечения гиперфосфатемии. При корректировке потребления пищевого P на додиализных стадиях ХБП следует учитывать степень снижения экскреции P почками в зависимости от СКФ (~ на 30 мг на каждые 10 мл/мин/1,73 м² снижения рСКФ в ее диапазоне 70 - 40 мл/мин/1,73 м² и ~ на 100 мг на каждые 10 мл/мин/1,73 м² снижения рСКФ при ее значениях < 40 мл/мин/1,73 м²).

У пациентов с ХБП C5Д, контроль потребления P с едой, как правило, должен сопровождаться другими лечебными интервенциями (см. далее).

- Мы рекомендуем врачам-нефрологам проводить обучение пациентов с ХБП C3 - C5Д и/или консультировать их у врача-диетолога с целью получения необходимых навыков и знаний по питанию для предупреждения или лечения гиперфосфатемии [364 - 368].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Эффективность данного подхода подтверждена МА РКИ. Следует отметить, что речь идет о долговременных программах, поскольку ряд данных указывает на развитие достоверного эффекта от вмешательства при сроках более четырех месяцев. Основные направления обучения пациента должны включать: минимизацию фосфатных добавок в обработанных пищевых продуктах и полуфабрикатах, использование методов влажного приготовления еды, таких как варка, и замену продуктов с высоким содержанием P на эквивалентные пищевые продукты, но с меньшим его содержанием и биодоступностью (см. предыдущую рекомендацию).

- С целью достижения нейтрального баланса P, снижения его уровня в циркуляции и минимизации применения препаратов для лечения гиперфосфатемии у пациентов с ХБП C5Д и стойкой гиперфосфатемией мы рекомендуем консервативные методы лечения сочетать с повышением экстракорпоральной элиминации P за счет увеличения длительности и/или частоты процедур диализа [369 - 373].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: У пациентов с ХБП C5Д диализ имеет главное значение в контроле пула P в организме, поскольку даже в течение стандартного 4-часового ГД количество выведенных из организма P почти соответствует их суточному потреблению с пищей и многократно превышает их содержание в циркуляции. Экстракорпоральное выведение P существенно не столько для нормализации их содержания в крови (которое достигается через 1 - 2 часа после начала процедуры), сколько для стратегического контроля перегрузки организма этим анионом. Клиренс P остается стабильным в ходе всей процедуры, поэтому общее выведение аниона зависит, главным образом, от продолжительности сеанса диализа, а не от "дозы диализа" [374 - 376]. Таким образом, увеличение длительности диализа является основным шагом в коррекции гиперфосфатемии и снижения общего пула P.

У пациентов с ХБП C5Д клиренс P ограничен 800 - 1000 мг на 1 сеанс стандартного ГД. Количество P, удаляемое обычным ГД (4 часа x 3 раза в неделю), составляет ~ 2,3 - 2,6 г неделю, а на перитонеальном диализе (ПД) (4 раза в день, обмены по 2 л) - 2,0 - 2,2 г/неделю. Если продолжительность сеанса ГД увеличивается до 5 часов и более, удаление P увеличивается до ~ 3,0 - 3,6 г/неделю; при ночном ГД (8 часов в день), удаление P может увеличиться до ~ 4,5 - 5,0 г/неделю, что вдвое больше, чем при обычном ГД. Количество P, удаленного с помощью гемодиафильтрации (ГДФ) с постдилюцией, составляет ~ 3,0 - 3,3 г/неделю, что несколько выше по сравнению с обычным ГД и также может быть использовано в качестве метода контроля гиперфосфатемии [377 - 379]. Аналогичным эффектом обладает увеличение частоты сеансов ГД до 6 раз/неделю днем, даже при сокращении длительности процедуры до 1,5 - 2,75 часов, или сочетание увеличения частоты и длительности процедуры [369, 372, 380].

Подавляющее большинство пациентов получают обычный 4-часовой ГД, и даже при суточном потреблении P 800 - 1000 мг, количество P, удаленное за неделю, составляет только половину от необходимого. Такую разницу практически невозможно компенсировать диетой, поскольку в этом случае потребление P с едой должно составлять около 400 мг/сутки, для достижения нейтрального баланса этого аниона. Поскольку пищевые протеины - основной источник P, то даже при употреблении "правильных" белковых продуктов (с соотношением P/белок < 12 мг/г) общее потребление белка составит ~ 35 - 70 г/сутки, что у большинства не покрывает потребности в аминокислотах, приводя к развитию БЭН.

Достижение нейтрального баланса P за счет увеличение экстракорпоральной элиминации, как правило, позволяет отменить или существенно снизить дозу препаратов для лечения гиперфосфатемии. Таким образом, очевидна необходимость увеличения элиминации P на диализе, наряду с применением другой гипофосфатемической терапии.

- С целью достижения нейтрального баланса P, снижения его уровня в циркуляции и минимизации применения препаратов для лечения гиперфосфатемии у пациентов с ХБП C5Д и стойкой гиперфосфатемией мы рекомендуем применение конвекционных методик [381].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В МА РКИ, сравнивавших эффекты конвективной терапии, включая ГД с высокой интенсивностью потока или ГДФ, с ГД с низкой скоростью потока, отчетливо продемонстрировано более выраженное снижение уровня P (также см. комментарии к предыдущей рекомендации).

- У пациентов с ХБП C2 - C5 мы не рекомендуем рутинное назначение препаратов для лечения гиперфосфатемии с целью ее коррекции [355, 382, 383].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В целом, широкое применение препаратов для лечения гиперфосфатемии у пациентов ХБП C3 - C5 представляется нецелесообразным. Необходимо стремиться компенсировать ренальную ретенцию P немедикаментозными интервенциями (диета, физические нагрузки, адекватный контроль за прогрессированием ХБП).

Ограничение применения препаратов для лечения гиперфосфатемии, содержащих Ca, у гиперфосфатемических пациентов на всех стадиях ХБП обусловлено текущими представлениями о неблагоприятных эффектах перегрузки Ca в отношении метаболизма скелета и прогрессирования сердечно-сосудистых изменений при МКН-ХБП, включая артериальную кальцификацию. Так, в одном РКИ показано снижение смертности на фоне применения севеламера** в сравнении с препаратами для лечения гиперфосфатемии, содержащими Ca [382].

В другом РКИ [355] показано, что у пациентов с рСКФ 20 - 45 мл мин/1,73 м², имеющих нормальный или почти нормальный уровень сывороточного P, препараты для лечения гиперфосфатемии, содержащие в своем составе Ca, несколько снижают сывороточный P, снижают уровень иПТГ и мочевую экскрецию P (маркера пищевой нагрузки P ~ на 200 мг), но вызывают прогрессирование кальцификации коронарных сосудов и аорты. Вместе с тем, отмечено прогрессирование кальцификации коронарных сосудов и аорты.

Крупный МА, включавший РКИ, не показал, что при ХБП C2 - C5 применение препаратов для лечения гиперфосфатемии оказывает достоверное влияние на пациент-ориентированные исходы: общую и сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда, ОНМК, переломы или кальцификацию коронарных артерии, в сравнении с плацебо или обычным лечением (без применения указанных препаратов). Таким образом, безопасность и эффективность препаратов для лечения гиперфосфатемии при ХБП C2 - C5 остается неопределенной, что не позволяет рекомендовать их широкое применение в рутинной практике. Вместе с тем, члены рабочей группы считают, что в случаях додиализных стадий ХБП с неконтролируемой диетой гиперфосфатемией и прогрессирующей симптоматикой МКН-ХБП применение препаратов для лечения гиперфосфатемии, не содержащих в своем составе Ca, может быть оправдано вместе с диетарными интервенциями. Препарат выбора для этих клинических случаев - севеламер**, который имеет соответствующие показания, обладает рядом полезных плейотроптых эффектов и ассоциирован с тенденцией к снижению Ca и артериальной кальцификации, а также фатальных исходов (в сравнении с препаратами для лечения гиперфосфатемии, не содержащими Ca) [383, 384].

- Пациентам с ХБП C5Д и стойкой гиперфосфатемией при отсутствии необходимого эффекта от ограничения потребления P с пищей и увеличения выведения P на диализе мы рекомендуем проводить лечение препаратами для лечения гиперфосфатемии, не содержащими Ca, с целью снижения интестинальной нагрузки P и его уровня в сыворотке крови [125].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В МА 77 РКИ (12 562 пациентов) показано, что препараты для лечения гиперфосфатемии всех классов достоверно снижали уровень P в сыворотке крови в сравнении с плацебо. Следует подчеркнуть, что при применении препаратов для лечения гиперфосфатемии кишечная абсорбция P снижается только на 200 - 300 мг за сутки, что не может привести баланс P к нейтральному в отсутствие других лечебных мероприятий (ограничения P в диете и увеличения экстракорпоральной элиминации P) у большинства пациентов с ХБП C5Д.

- При необходимости применения лекарственной коррекции персистирующей гиперфосфатемии у пациентов с ХБП C5Д мы рекомендуем проводить терапию севеламером** и отказаться от использования биологически активных добавок и препаратов для лечения гиперфосфатемии, содержащих Ca, для снижения рисков клинических последствий перегрузки Ca и фатальных исходов [125, 383, 385 - 387].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Рекомендация основана на результатах нескольких МА РКИ, показавших, что использование севеламера** связано со снижением риска смерти от всех причин в сравнении с использованием препаратов для лечения гиперфосфатемии, содержащих Ca, на 22 - 60%. Благоприятный эффект севеламера** в отношении общей смертности сохранялся, в том числе, и при анализах только РКИ или только исследований с низким риском систематической ошибки. Для других препаратов для лечения гиперфосфатемии (за исключением лантана карбоната, см. ниже) какого-либо влияния на пациент-ориентированные исходы не показано. В абсолютном выражении севеламер** может снизить риск смерти (от всех причин) с 210 на 1000 до 105 на 1000 в течение периода наблюдения до 36 месяцев по сравнению с препаратами для лечения гиперфосфатемии, содержащими Ca.

До настоящего времени, не представлено данных РКИ, позволяющих определить, приводит ли применение препаратов для лечения гиперфосфатемии к снижению смертности в сравнении с плацебо у пациентов с ХБП C5Д. В том числе, остается неясным, обусловлены ли позитивные эффекты севеламера**, выявляемые в сравнительных исследованиях с препаратами для лечения гиперфосфатемии, содержащими Ca, известными благоприятными эффектами севеламера** или неблагоприятными последствиями увеличения нагрузки Ca, или и тем, и другим [125, 383, 385, 387].

Физиологическим основанием для ограничения применения препаратов для лечения гиперфосфатемии, содержащих Ca, в рутинной практике является то, что эти препараты в большей степени нарушают баланс Ca, нежели корректируют баланс P [384, 388].

Так, снижение смертности в МА РКИ было пропоргционально степени снижения Ca крови к концу лечения [384].

В целом, имеющиеся данные позволяют считать, что применение стратегии сокращения использования таких препаратов в пользу севеламера**, оправдано в текущей клинической практике и может привести к улучшению выживаемости пациентов с ХБП C5Д.

- Для снижения уровня P в циркуляции у пациентов с ХБП C5Д, которым необходима фармакологическая коррекция персистирующей гиперфосфатемии, мы также рекомендуем использование комплекса бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала** или лантана карбоната [125, 383, 389, 390].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В недавних МА РКИ (8335 и 12562 пациентов) севеламер**, комплекс бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала**, лантана карбонат, препараты для лечения гиперфосфатемии, содержащие Ca, диета и комбинации активных методов лечения (разных вариантов сочетания препаратов для лечения гиперфосфатемии) приводили к значительному снижению содержания P в сыворотке по сравнению с плацебо без существенных различий по эффективности между разными вариантами лечения [125, 390].

Применение препаратов для лечения гиперфосфатемии может быть связано с известными побочными эффектами, снижающими переносимость и иногда требующими замены препарата: севеламер** и лантана карбонат могут приводить к запорам (ОР 6,92; 95% ДИ 2,24 - 21,4; и ОР 2,98; 95% ДИ 1,21 - 7,30, соответственно); комплекс бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала** - к констипации (ОР 2,66; 95% ДИ 1,15 - 6,12) или диарее (ОР 2,81; 95% ДИ 1,18 - 6,68); лантана карбонат может также вызвать рвоту (ОР 3,72; 95% ДИ 1,36 - 10,18) [383]. При сопоставимой эффективности других препаратов для лечения гиперфосфатемии, комплекс бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала**, вероятно, более эффективен в сравнении с другими в снижении гиперфосфатемии [125], обладая in vitro самой высокой фосфат-связывающей способностью (в ~ 10 раз больше севеламера**, в ~ 2 раза - лантана карбоната), действуя при любых значениях pH, позволяя в несколько раз уменьшить лекарственную нагрузку и повышать приверженность пациентов терапии.

МА девяти РКИ с участием 2813 пациентов с ХБП 5Д на ГД показал, что смертность от всех причин была значительно ниже у пациентов, получавших лантана карбонат, чему получавших стандартную терапию, в основном, препаратами для лечения гиперфосфатемии, содержащими Ca (отношение шансов (ОШ): 0,45; 95% ДИ 0,32 - 0,63; P < 0.00001). Различия в частоте сердечно-сосудистых событий были пограничными (ОШ: 0,58; 95% ДИ 0,31 - 1,06; P = 0.07). По сравнению с контрольной группой у пациентов, которые получали лантана карбонат, был значительно более низкий уровень сывороточного Ca и более высокий уровень иПТГ без различий в уровнях P в сыворотке [389].

- У пациентов с ХБП C3 - C5 мы рекомендуем стремиться к поддержанию или достижению уровня циркулирующего иПТГ, находящегося в интервале двухкратного превышения верхней границы нормы (~= 65 - 130 пг/мл) с целью профилактики развития клинических осложнений МКН-ХБП [391 - 393].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Для пациентов с ХБП C3 - C5 оптимальный уровень иПТГ не может считаться точно установленным. Вместе с тем, в недавно опубликованном крупном обсервационном проспективном исследовании у пациентов с ХБП C3 - C4 (n = 5108) базовые уровни иПТГ в сыворотке были линейно связаны с возникновением переломов, сосудистых событий и смерти в последующие 10 лет вне зависимости от пола, возраста, наличия СД или АГ, а также СКФ. Минимальные риски этих событий были отмечены при уровне иПТГ вблизи верхней границы нормы. Несмотря на отсутствие данных в отношении уровня иПТГ, за которым было бы оправдано начало лечения, мы предполагаем, что при отчетливой тенденции к росту иПТГ за пределами верхней границы нормы или при персистировании иПТГ > 2 норм целесообразно начать соответствующую терапию.

- У пациентов с ХБП C5Д мы рекомендуем проводить лечение при стойком 4-кратном превышении концентрации иПТГ крови верхней границы нормы (~= > 260 пг/мл) с целью достижения целевых концентраций иПТГ, находящихся в интервале 2 - 4-кратного превышения верхней границы нормы (~= 130 - 260 пг/мл) и для предупреждения клинических осложнений ВГПТ и снижения риска смерти [133].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В цитируемом МА нескольких крупных наблюдательных исследований, методология которого была основана на регрессионных анализах, предполагающих нелинейные связи между иПТГ и смертностью, продемонстрирована тенденция к увеличению рисков фатальных событий при увеличении концентрации иПТГ в диапазоне 250 - 600 nг/мл. Во всех анализируемых исследованиях максимальные риски смерти отмечены при иПТГ > 600 nг/мл. Таким образом, лечение ВПТГ следует начинать при стойком повышении иПТГ > 250 - 300 nг/мл, стараясь предупредить его повышение до уровня > 600 nг/мл.

Существенная доля случаев запоздалого назначения терапии при ориентировке на более широкий диапазон нормы (от 2 до 9 норм по рекомендациям KDIGO) может быть связана с более выраженными осложнениями ВГПТ и повышением смертности, а также снижением ответа на терапию из-за необратимых изменений околощитовидных желез [394, 395].

- У пациентов с ХБП C3 - C5Д и признаками ВГПТ мы рекомендуем корректировать недостаточность или дефицит 25-OH витамина Д в крови назначением колекальциферола или эргокальциферола до начала лечения препаратами, относящимися к активаторам рецепторов витамина Д (альфакальцидол**, кальцитриол**, парикальцитол**; далее - АРВД), с целью снижения или контроля уровня иПТГ, а также снижения риска общей и сердечно-сосудистой смертности [134, 135, 396, 397].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Данные МА обсервационных исследований среднего и высокого качества и РКИ без признаков систематической ошибки публикации и значительной гетерогенности исследований показали, что снижение уровня кальцидиола (25-OH витамина Д) в циркуляции ассоциировано с увеличением риска общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХБП (на диализе и без диализа, 14 - 22% на каждые 10 нг/мл 25-OH витамина Д). Напротив, более высокие уровни 25-OH витамина Д связаны со снижением смертности от всех причин. Физиологической основой для использования нативного витамина Д для контроля ВПТГ является 1-альфа-гидроксилазная активность в экстраренальных клетках, что дает возможность периферического превращения 25-OH витамина Д в кальцитриол. Приведенные МА обсервационных исследований и нескольких РКИ показывают, что супплиментация витамином Д (эргокальциферол, колекальциферол) снижает уровень иПТГ при низкой частоте гиперкальцемии и гиперфосфатемии. До настоящего времени не представлено исследований влияния супплиментации витамином Д (эргокальциферол, колекальциферол) на пациент-ориентированные исходы, включая смертность. Супплиментацю колекальциферолом более эффективна, чем эргокальциферолом для повышения концентраций кальцидиола [398] и кальцитриола (последнего за счет тканевой 1-альфа-гидроксилазной активности) и для снижения уровня иПТГ без применения препаратов АРВД (альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола**) при ХБП C3 - C5. Дозы 50000 ед в неделю в течение 12 недель позволяют эффективно корректировать дефицит 25-OH витамина Д и приводят к снижению иПТГ. Поэтому следует провести коррекцию дефицита 25-OH витамина Д и (оценить динамику иПТГ до назначения препаратов АРВД (альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола**). Гиперкальциемия и гиперфосфатемия может случаться, но гораздо реже чем при применении указанных препаратов (дозы колекальциферола варьируют от 5000 до 50000 ед/неделю в 1 месяц в зависимости от выраженности исходного дефицита; поддерживающие дозы 20000 - 50000 ед в месяц [399].

Для коррекции ВГПТ при недостаточности (20 - 29 нг/мл) и дефиците (< 20 нг/мл) кальцидиола необходимо достижение, как минимум, концентрации > 30 нг/мл, хотя некоторые данные указывают на желательность более высоких сывороточных концентраций (> 40 - 50 нг/мл) [400]. Лечение нативным витамином Д (эргокальциферол, колекальциферол) следует прекратить, если концентрация 25-OH витамина Д в сыворотке превышает 125 нмоль/л (> 50 нг/мл) и/или когда уровень общего Ca в сыворотке превышает 10,5 мг/дл.

Нежелательно сочетание эргокальциферола, колекальциферола с супплиментацией препаратами Ca из-за повышения риска гиперкальциемии и мочевых контрементов.

- С целью коррекции ВПТГ, предотвращения его осложнений и снижения риска смерти пациентам с ХБП C3 - C5Д с персистирующим выше целевых значений уровнем иПТГ и нормальной концентрацией 25-OH витамина Д в крови в циркуляции при отсутствии противопоказаний мы рекомендуем назначить базовую терапию альфакальцидолом* * или кальцитриолом** или парикальцитолом** [80, 81, 401 - 406].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: В целом ряде МА (в том числе включавших только РКИ) показано, что лечение указанными препаратами при ХБП C3 - C5Д, связано со снижением фатальных событий от всех и кардиоваскулярных причин [80, 81, 401, 402, 407].

Парикальцитол** может иметь более выраженный эффект в снижении и общей и сердечно-сосудистой смертности [402, 407].

Парикальцитол** в сравнении с альфакальцидолом** или кальцитриолом** имеет такой же [403 - 405] или более выраженный эффект [406] в отношении контроля ВГПТ.

Лечение любым из указанных препаратов сопряжено с более известными рисками развития гиперкальциемии, что следует учитывать при выборе этих препаратов (не назначить при гиперкальциемии) и при мониторировании эффектов применения. В целом, парикальцитол** и кальцитриол** не имеют существенных различий по влиянию на концентрации Ca, P, активность ЩФ, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений у пациентов на диализе [403 - 405].

Следует отметить, что в нескольких (но не во всех) цитируемых исследованиях лечение парикальцитолом** было ассоциировано с повышением риска гиперкальциемии [81], что необходимо учитывать при проведении терапии у конкретного пациента.

- У пациентов с ХБП C5Д с гиперкальциемией мы рекомендуем проводить лечение, направленное на достижение нормального уровня общего Ca в крови, для снижения рисков смерти и неблагоприятных клинических последствий перегрузки этим катионом [133].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Необходимость коррекции гиперкальциемии обусловлена тем, что по данным МА, учитывавшего возможность нелинейных связей Ca и смертности, она может быть связана с существенным повышением рисков общей (ОР 1,10; 95% ДИ 1,05 - 1,14) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 1,15; 95% ДИ 1,08 - 1,23).

- У пациентов с ХБП C5Д мы рекомендуем осуществлять выбор концентрации Ca в диализате на индивидуальной основе для контроля клинических проявлений МКН-ХБП [408 - 411].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Стандартные рекомендованные диапазоны концентрации Ca в диализате составляют от 1,25 до 1,50 ммоль/л (ГД) и от 1,25 до 1,75 ммоль/л (ПД). Известно, что более высокие концентрации Ca (1,50 - 1,75 ммоль/л) в диализате значительно снижают уровни иПТГ по сравнению с 1,25 ммоль/л. Поэтому более высокие концентрации Ca 1,50 - 1,75 ммоль/л могут быть применены в отдельных случаях для коррекции тяжелого прогрессирующего ВГПТ. Международные рекомендации выбора более низких концентраций Ca в диализате (1,25 - 1,50 ммоль/л) обусловлены стратегией стремления к достижению нейтрального баланса катиона и предупреждению клинических последствий перегрузки эти катионом (внескелетной кальцификации, адинамической болезни костей). Такой диапазон, вероятно, подходит для большинства пациентов на диализе с контролируемым ВГПТ и отсутствием выраженного снижения обмена костей. Снижение уровня Ca в диализате (1,25 ммоль/л) может замедлять прогрессирование сосудистой кальцификации и улучшать обмен скелета при адинамической болезни за счет стимуляции иПТГ. Различий в смертности между низкими и высокими уровнями Ca в диализате не выявлены.

- Для снижения риска неблагоприятных клинических последствий у пациентов с ХБП C3 - C5Д с гипокальциемией мы рекомендуем проводить ее коррекцию при наличии клинических симптомов, связанных со снижением уровня общего Ca в крови, и не рекомендуем проводить терапию бессимптомной гипокальциемии [133].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Гипокальциемия при ХБП 3 - 5Д чаще бессимптомная и не связана с повышенными рисками фатальных исходов, более того, ассоциирована со снижением общей смертности [133].

Настойчивое лечение бессимптомной гипокальцемии, вероятно, не оправдано, поскольку может привести к перегрузке Ca и ухудшению отдаленного прогноза (например, в результате сосудистой кальцификации). Вместе с тем, члены рабочей группы считают, что следует провести лечение, направленное на коррекцию выраженной и симптоматической гипокальцемии для предотвращения неблагоприятных последствий (прогрессирования гиперпаратиреоза и остеодистрофии, увеличение интервала ОТс).

- У пациентов с ХБП C5Д с ВГПТ и стойкой гиперкальциемией мы рекомендуем для ее коррекции и предупреждения неблагоприятных клинических последствий применять следующие лекарственные воздействия или их комбинацию с индивидуализацией терапии: отказ от применения препаратов, содержащих существенные количества Ca; снижение дозы или прекращение применения альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола**; назначение цинакальцета** или этелкальцетида** в отсутствие противопоказаний к их применению [82, 412 - 415].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Рекомендация базируется на МА РКИ, в которых показано увеличение риска повышения концентрации Ca и гиперкальцемии при применении альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола** и противоположные эффекты при применении цинакальцета** или этелкальцетида** - отчетливое снижение концентрации Ca и риска гиперкальцемии. Также есть доказательства эффективности применения комбинации одного из АРВД (альфакальцедол**, кальцитриол**, парикальцитол**) с цинакальцетом** в снижении Ca крови по сравнению с монотерапией АРВД (при отсутствии увеличения риска возникновения нежелательных явлений - общей смертности, диареи, мышечных спазмов, головной боли, избыточного угнетения иПТГ, но с возрастанием частоты жалоб со стороны ЖКТ). Последние, однако чаще незначительно или умеренно выражены и транзиторны. Этелкальцетид** может обладать более выраженным антипаратиреоидным эффектом, но его влияние на прогноз неизвестно. У пациентов с ХБП C5Д с ВГПТ применение этелкальцетида** может снижать лекарственную нагрузку и повышать приверженность пациентов к терапии, хотя частота побочных эффектов со стороны ЖКТ не отличается от цинакальцета** [416].

- У пациентов с ХБП C5Д с персистирующим уровнем иПТГ выше > 600 пг/мл на фоне антипаратиреоидной медикаментозной терапии в сочетании с любыми стойкими клиническими проявлениями: гиперкальцемией, кальцифилаксией, гиперфосфатемией, развитием фиброзного остеита, внескелетной кальцификации, мы рекомендуем выполнение паратиреоидэктомии (ПТЭ) с целью снижения риска фатальных событий и улучшения выживаемости [417, 418].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В отсутствии РКИ, сравнивающих ПТЭ с медикаментозым лечением, 2 МА наблюдательных исследований (около 25000 пациентов ХБП с ВГПТ) показали существенное снижение смертности после ПТЭ почти на 30% в сравнении с медикаментозной терапией, включая цинакальцет**. ПТЭ также оказала положительное влияние на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (снижение на 40%) в 6 наблюдательных исследованиях, в которых участвовало почти 10000 пациентов. Позитивный эффект ПТЭ сохранялся вне зависимости от дооперационных значений иПТГ (> 800 и < 800 нг/мл), периодов до и после начала использования цинакальцета**. ПТЭ не была связана с увеличением смертности в раннем послеоперационном периоде. Уровень иПТГ (> 600 нг/мл) по достижении которого следует рассмотреть выполнение ПТЭ соответствует рекомендации. Ограничения приведенных исследований заключаются вероятным смещением отбора в группы ПТЭ и контроля, поскольку пациенты на медикаментозной терапии могли иметь более выраженную коморбидность, ограничивающую выбор оперативного лечения.

Такой подход имеет и экономические основания, поскольку стоимость длительной лекарственной терапии ВГПТ превышает стоимость операции и послеоперационного ухода [419, 420].

- Для снижения рисков ближайших и отдаленных последствий ПТЭ мы рекомендуем выбор способа ПТЭ оставить за оперирующим врачом-хирургом с опытом в данной области с учетом мнения врача-нефролога и индивидуальных особенностей пациента [421 - 423].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Наименьшая частота рецидивов при тотальной ПТЭ в сравнении с субтотальной ПТЭ и тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента. Однако при тотальной ПТЭ выше риск гипопаратиреоза, хотя редко достигающего степени стойкой гипокальцемии или адинамической болезни скелета.

При сравнении 2 хирургических подходов (субтотальная ПТЭ и тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента околощитовидной железы) оба были эффективными для контроля ВГПТ без статистически значимых различий по частоте рецидивов. При тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента околощитовидной железы отмечали несколько более длительное пребывание в стационаре (5,0 против 4,1 дня), более низкий 1-месячный уровень Ca в сыворотке и более высокую потребность в препаратах витамина Д через 12 месяцев.

При отсутствии сравнительных данных по выживаемости после разных способов ПТЭ решение о выборе метода у конкретного пациента должно быть принято врачом-хирургом и врачом-нефрологом с учетом индивидуальных особенностей.