1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Наиболее распространенная причина 1-НН - аутоиммунная (более 90%). Специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной деструкции коры надпочечников являются АТ к ферменту надпочечникового стероидогенеза 21-гидроксилазе (P450c21). Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной (то есть не сочетаться с другими эАИЗ) или являться компонентом АПС 1, 2 или 4 типов [1, 2] (табл. 1). АПС может быть в составе как ПАП [3], так и МАС [4].

Таблица 1. Основные эндокринные аутоиммунные заболевания, входящие в состав АПС (модифицировано авторами).

Сокращения: КСК - кожно-слизистый кандидоз; АЗЩЖ - аутоиммунные заболевания щитовидной железы; СД1 - сахарный диабет 1 типа; LADA - латентный аутоиммунный диабет взрослых.

--------------------------------

<*> Патогномоничные заболевания, пенетрантность менее 100%.

Другие эАИЗ: гипергонадотропный гипогонадизм, гипофизит, болезнь Хирата.

По мере появления новых компонентов при АПС3 и АПС4, диагноз может быть переклассифицирован в АПС2 (например, при появлении у пациента с АПС4 АЗЩЖ или с АПС3 НН) [10]. Таким образом, поскольку для АПС2, АПС3 и АПС4 характерны единый патогенез заболевания, полигенный тип наследования, манифестация АИЗ, в большинстве случаев, во взрослом возрасте, по нашему мнению, целесообразно выделять единый тип АПС (АПС2 или АПС взрослых). Некоторые эксперты разделяют данную позицию [11], но в тоже время большинство специалистов все же пользуется расширенной классификацией, в связи с чем, важно исключить разночтения и определить единые критерии для всех.

К другим причинам 1-НН (табл. 2) относятся инфекционные заболевания (например, туберкулез), различные наследственные патологии, которые в большинстве случаев диагностируют в детском возрасте, тотальная адреналэктомия, метастатическое поражение и лимфома надпочечников [12 - 14]. Кроме того, вследствие увеличения числа хронических тяжелых пациентов, требующих многократных и многокомпонентных медикаментозных методов лечения, возрастает влияние дополнительных ятрогенных факторов: кровоизлияние в надпочечники при лечении противосвертывающими средствами, блокада синтеза кортизола некоторыми ингибиторами ароматазы и препаратами для общей анестезии, ускорение метаболизма ГК вследствие приема противоэпилептических препаратов (фенитоин** и фенобарбитал**) и антибиотиков (рифампицин**) [12].

Таблица 2. Прочие причины первичной надпочечниковой недостаточности [1, 15, 16].

--------------------------------

<1> Случаи развития 1-НН у пациентов, получающих данный препарат, необходимо интерпретировать с осторожностью, так как туберкулез может быть самостоятельной причиной поражения надпочечников.

<2> Некоторые ингибиторы ароматазы, митотан** и кетоконазол назначаются, в том числе, при лечении эндогенного гиперкортицизма.

<3> Которые могут применяться в диагностике 2-НН.

Сокращения: ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; CTLA-4 - цитотоксический связанный с T-лимфоцитом белок 4; PD1 - рецептор программированной смерти, PD-L1 - лиганд PD1, CYP - цитохром P; IMAGe - intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities.

В основе 1-НН лежит абсолютный дефицит кортикостероидов. Дефицит А приводит к потере через почки и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) натрия и воды с развитием дегидратации, гиповолемии, гипотонии, а также прогрессирующей гиперкалиемии. Дефицит кортизола - основного адаптогенного гормона человеческого организма - приводит к снижению сопротивляемости к различным эндо- и экзогенным стрессорам, на фоне которых (в большинстве случаев на фоне инфекций) и происходит манифестация/декомпенсация НН. Таким образом, в патогенезе гипокортицизма первую и основную роль играют циркуляторная недостаточность и дегидратация [17].

Дефицит кортизола посредством обратной связи воздействует на гипоталамо-гипофизарную ось и приводит к повышению уровня АКТГ. При дефиците МК возрастает уровень Р, синтезирующегося юкстагломерулярными клетками почек. Это имеет важное клиническое значение, так как при 2-НН, когда отсутствует секреция АКТГ, минералокортикоидная функция, регулируемая ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, не страдает.

В связи с тем, что АКТГ оказывает влияние только на пучковую и клубочковую зоны, а секреция А контролируется другими механизмами, гиповолемия при 2-НН менее выражена, так как на кортизол приходится около половины минералокортикоидной реакции, ответственной за поддержание водного гомеостаза.

В основе ОНН лежит резкий и выраженный дефицит ГК и МК. У пациента с ОНН наблюдаются такие же изменения, как и при ХНН, но скорость и тяжесть этих нарушений значительно выше: развивается дегидратация, происходит потеря натрия, снижается экскреция ионов калия и ионов водорода почками, в результате развивается гиперкалиемия и метаболический ацидоз, возможно повышение уровня кальция в крови. Дегидратацию и потерю ионов натрия и хлора усугубляет уменьшение скорости всасывания их в кишечнике, а позднее - рвота и понос. Прогрессирующая потеря внеклеточной жидкости, уменьшение объема циркулирующей крови приводит к падению АД, пролонгированному снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, гипотонии гладкой мускулатуры и миокарда. Развивается сосудистый коллапс. При этом нарастающий дефицит ГК снижает чувствительность артериол к норадреналину. Необходимо учитывать и то, что недостаток ГК вызывает замедление катаболизма белка, снижение дезаминирования, и, как следствие, значительное ограничение экскреции азота и аминокислот, торможение глюконеогенеза, падения уровня глюкозы крови, вплоть до развития гипогликемической комы. Тяжелые, быстро прогрессирующие нарушения метаболизма проявляются в резкой астении, острых нарушениях сердечно-сосудистой деятельности, желудочно-кишечных расстройствах, нарушениях нервно-психического статуса (рис. 1) [1].

Рисунок 1. Патогенез 1-НН [18].

Сокращения: ОПН - острая почечная недостаточность; ОСН - острая сердечная недостаточность; ОДН - острая дыхательная недостаточность.

Диагноз ОНН можно предположить у пациента с выраженной гипотонией или шоком и отсутствием эффекта от применения адренергических и дофаминергических средств, т.к. глюкокортикоидный дефицит уменьшает сосудистую реактивность к ангиотензину, норадреналину и другим вазоконстрикторным воздействиям, уменьшает синтез субстрата Р, увеличивая производство и эффекты простациклина и других сосудорасширяющих метаболитов [18, 19].