1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Хотя этиология РА неизвестна, риск развития заболевания связан с широким спектром генетических, гормональных и внешнесредовых (курение, загрязнение воздуха, инфекционные агенты) и метаболических (дефицит витамина D, ожирение, низкое потребление полиненасыщенных жирных кислот) факторов, а также нарушениями микробиоты кишечника (ротовая полость, легкие). Патогенез РА определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе врожденного и приобретенного иммунитета, которые выявляются задолго до развития клинических симптомов болезни [3, 6].

Суть патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Эволюция РА включает несколько последовательно (или дискретно) развивающихся стадий: "преклиническая", которая трансформируются в "симптоматическую", завершающуюся формированием клинико-лабораторного симптомокомплекса, характерного для раннего, а затем развернутого РА. Предполагается, что развитие "субклинического" синовита наблюдается уже в "преклинической" стадии РА и связано с локальной микротравмой, повреждением микрососудов суставов, активацией системы комплемента и/или патогенным действием аутоантител (или иммунных комплексов), вызывающих активацию периартикулярных остеокластов, экспрессирующих цитруллинированные белки, которые вызывают деструкцию костной ткани, синтезом "провоспалительных" медиаторов, индуцирующих развитие боли и воспаления. В синовиальной ткани при РА выявляется массивная инфильтрация "иммунными" клетками (T-лимфоциты, B-лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, активированные стромальные клетки и синовиальные фибробласты), характер взаимодействия которых между собой и профиль синтеза "провоспалительных" медиаторов существенно варьирует в зависимости от стадии болезни.

РА - классическое B-клеточное аутоиммунное заболевание, наиболее характерным проявлением которого является синтез широкого спектра аутоантител с различной специфичностью, которые обнаруживаются более чем у 90% пациентов, страдающих РА. Кроме того, B-клетки участвуют в ко-стимуляции T-клеток, вызывают активацию остеокластов (ОК) и синтезируют широкий спектр "провоспалительных" цитокинов - фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), лимфотоксин, интерлейкин (ИЛ) 6 и др. Наиболее характерными для РА аутоантителами являются ревматоидные факторы (РФ) IgG, IgM и IgA изотипов, реагирующие с Fc-фрагментом молекулы IgG, и аутоантитела, реагирующие с антигенными эпитопами, универсальной характеристикой которых является пост-трансляционная модификация (цитруллинирование, карбамилирование, ацетилирование, перекисное окисление и др.). Основное значение придают цитруллинированию, которое представляет собой биохимический процесс, опосредованный ферментом петидил-аргинин дезаминазой (ПАД) 2 и 4, заключающийся в конверсии положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом. Гиперпродукция антител к цитрулинированным белкам (АЦБ) (особенно в комбинации с IgM и IgA РФ) ассоциируется с активностью заболевания, прогрессированием деструкции суставов, экстраартикулярными (системными) проявлениями, риском общей летальности, связанной с развитием коморбидных состояний, в первую очередь, кардиоваскулярных осложнений, "резистентностью" или напротив "чувствительностью" к фармакотерапии. Выделяют два основных клинико-иммунологических субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный. Они отличаются по молекулярным механизмам патогенеза, факторам генетической предрасположенности и внешней среды, тяжести течения и эффективности проводимой терапии. IgM РФ и АЦБ выявляются не только в сыворотках пациентов с РА, а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до развития РА, что рассматривается как важное доказательство существования "преклинической" системной "аутоиммунной" фазы этого заболевания. АЦБ (и РФ) являются не только чувствительными и специфичными биомаркерами РА, но могут иметь патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов воспаления и деструкции костной ткани. Это в свою очередь зависит от воздействия дополнительных экзогенных или эндогенных факторов (так называемый "второй сигнал" - second hit), усиливающих "провоспалительный" потенциал аутоантител. Развитие хронического воспаления суставов может быть связано с формированием так называемого "провоспалительного фенотипа" аутоантител, особенностями которого является нарушение гликозилирования (процесс присоединения моносахаридов к белку) Fc- и Fab- фрагментов молекулы иммуноглобулина.

Рассматривая механизмы, индуцирующие цитруллинирование, как потенциальный механизм формирования аутоантигенного репертуара, в первую очередь обращается внимание на курение, приводящее к избыточному образованию цитруллинированных белков в ткани легких. Наряду с тканью легких, важным местом образования ПТМ белков является ткань десен. Установлено увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом, а также связь между развитием периодонтита, увеличением титров РФ и АЦБ и активностью РА. Полагают, что это связано со способностью Porphyromonas gingivalis (периодонтальный патоген) активировать ПАД, вызывающих цитруллинирование белков-мишеней для АЦБ (фибриноген, ). В последние годы большое значение в иммунопатогенезе РА придают дисбиозу микробиома, который, как полагают, может приводить к локальному воспалению, потере барьерной функции кишечника и траслокации кишечной бактериальной флоры в кровяное русло.

В генетических исследованиях системы HLA и при поиске ассоциаций (genome-wide association studies - GWAS) выявлено более 100 однонуклеотидных полиморфизмов (single-nucleotide polymorphism - SNP), связанных с риском развития и прогрессирования РА. Особе значение имеет носительство антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости - HLA-DR01/04, характерной особенностью которых является наличие общей аминокислотной последовательности (лейцин-глютамин-лизин-аргинин-аланин) в третьей гипервариабильной области цепей, которая получила название "общий эпитоп" (Shared Epitope - SE). Носительство HLA-DRB1*0401 выявляется у 50 - 61% пациентов с РА (OP = 5 - 11), а HLA-DRB1*0404 - у 27 - 37% (OP = 5 - 14). Молекулярной основой для этой ассоциации является тот факт, что положительный заряд этого участка молекулы HLA-DR блокирует связывание аргинин-содержащих пептидов, но облегчает (и усиливает аффинность) взаимодействие с цитруллинированными пептидами, нейтральный заряд. Доказана связь между носительством "общего эпитопа", факторами риска РА, индуцирующими цитруллинирование белков и гиперпродукцией РФ и АЦБ. Определенный вклад в предрасположенность к развитию РА вносят генетические полиморфизмы молекул, участвующих в ко-стимуляции T-клеток (CD28, CD40, хемокины), гены рецепторов цитокинов (например, ИЛ6 и др.), ферментов, регулирующими пост-трансляционную модификацию белков, и гены различных белков - PTPN22 (Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22), TNFAIP3 (Tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3), STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), участвующих в иммунном ответе.

Развитие поражения суставов при РА, проявляющееся пролиферацией синовиальной ткани и деструкцией суставов, является сложным процессом, в развитии которого принимают участие все элементы иммунной системы, включая T и B лимфоциты, антиген-презентирующие клетки (B-клетки, макрофаги, дендритные клетки), которые синтезируют широкий спектр медиаторов воспаления и тканевой деструкции. Фундаментальный механизм развития РА связан с нарушением баланса между синтезом "провоспалительных" и "антивоспалительных" цитокинов, которые вызывают поляризацию иммунного ответа по Thelper (h) 1 и Th17 типам. Характерным морфологическим признаком РА является избыточный рост и пролиферация синовиальной ткани (панус), приводящей к образованию эрозий и деструкции костной ткани сустава. Внутренний (выстилающий) слой синовиальной ткани содержит 2 основных типа клеток: макрофагоподобные (тип A) и фибробластоподобные (тип B) синовиоциты. Макрофагоподобные синовиоциты (МПС) имеют гемопоэтическое, а фибробластополобные синовиоциты (ФПС) - мезенхимальное происхождение. При РА синовиальная оболочка представляет собой гиперпластическую инвазивную ткань, формирование которой связано с усиленной миграцией этих клеток из костного мозга и кровотока, соответственно. МПС синтезируют широкий спектр "провоспалительных" медиаторов (цитокины, хемокины, факторы роста и др.), которые активируют ФПС, которые, в свою очередь, начинают активно синтезировать "провоспалительные" медиаторы и матриксные металлопротеиназы (ММП). Этот процесс способствует хронизации синовита и деструкции компонентов сустава. ФПС обладают выраженной способностью к инвазии, синтезу ММП и устойчивостью к апоптозу, связанному с гиперэкспрессией антиапоптотических белков. Хотя механизмы деструкции суставов чрезвычайно гетерогенны и связаны с синтезом "провоспалительных" медиаторов различными иммунными клетками (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки), доминирующую роль играют ФПС, экспрессирующие молекулу адгезии кадгерин-11, синтезирующие ММП, в первую очередь коллагеназу и стромелизин. Эрозия костной ткани опосредуется созреванием и активацией ОК, связанной с воздействием RANKL (receptor activator of nuclear ), который синтезируется T-клетками, а также , ИЛ-6 и ИЛ-1, синтезирующихся макрофагами и ФПС. Деструктивные свойства активированных ОК связаны с синтезом широкого спектра протеаз, в первую очередь катепсина К (основной протеолитический фермент ОК). Кроме того, АЦБ, взаимодействуя с виментином, присутствующим на мембране предшественников ОК, обладают способностью индуцировать дифференцировку ОК и тем самым стимулировать резорбцию костной ткани.

О роли гормональных нарушений (связанных с половыми гормонами, пролактином) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА наблюдают примерно в 2 - 3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин прием пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития заболевания, а в послеродовом периоде, во время кормления грудью (гиперпролактинемия) риск заболеть существенно повышается.