3. Купирующая терапия ДЭ на 3-м этапе

При недостаточности клинического эффекта и отсутствии явных причин такой неэффективности, включая ошибочную диагностику (например, БАР II), некомплаентность, коморбидные психические и соматические заболевания и другие факторы, считается, что больному свойственна относительная резистентность и нужно переходить к третьему этапу терапии, т.е. собственно противорезистентным мероприятиям. В зависимости от ситуации можно выбрать любой вариант терапии с длительностью курса 3 - 4 недели, однако предпочтение следует отдавать средствам с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, а также учитывать возможные лекарственные взаимодействия, в том числе возникающие вследствие конкурентного печеночного метаболизма.

- Всем пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована комбинированная терапия с использованием сочетаний АД с комплементарными механизмами действия для достижения синергического тимоаналептического эффекта: комбинирование ТЦА и СИОЗС; комбинирование ингибитора обратного захвата моноаминов (СИОЗС, СИОЗСН или ТЦА) с АД, блокирующими альфа-2-адренергические ауторецепторы (например, миртазапин, миансерин и др.) [160, 161, 162, 163].

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации A).

Комментарии: к негативным сторонам данной стратегии следует отнести повышенный риск взаимодействий между используемыми препаратами, усиление побочных эффектов и более высокие экономические затраты. Наиболее значителен риск возникновения антигистаминовых побочных эффектов (прибавка веса и избыточная седация) и антихолинергических побочных эффектов (снижение концентрации внимания и спутанность). Следует избегать сочетания ИМАО-A с СИОЗС и другими серотонинергическими АД (например, кломипрамин**, венлафаксин и др.) вследствие потенциальной возможности развития серотонинового синдрома [164, 165, 166].

- Всем пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована аугментация эффекта АВП: присоединение к АД кветиапина**, арипипразола, оланзапина** (в сочетании с флуоксетином**) и #рисперидона** [167, 168, 169, 170].

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации B).

Комментарии: При присоединении любого АВП возрастает общее число побочных эффектов, включая гиперпролактинемию, метаболические нарушения (увеличение массы тела, дислипидемия, нарушение углеводного обмена), лейкопению, седацию и сонливость, антихолинергические и экстрапирамидные побочные эффекты, что требует тщательной оценки отношения риск/польза при их использовании вместе с антидепрессантами.

В соответствии с результатами проведенных исследований, подтвердивших эффективность арипипразола при аугментации действия АД при лечении терапевтически резистентной депрессии, рекомендуемой стартовой дозой является 5 мг/сут с возможным последующим повышением дозы до максимальной 15 мг/сут [171, 172]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении арипипразола являются экстрапирамидные расстройства, акатизия и увеличение веса. Высокая аугментирующая эффективность кветиапина** также была подтверждена в ряде исследований, согласно которым рекомендуемой стартовой дозой препарата является 50 мг/сут с возможным повышением дозы до 100, 150, 300 мг/сут. Максимальная доза не должна превышать 600 мг/сут. При этом необходимо учитывать возможность появления седации и набора веса. При применении оланзапина** в целях аугментации эффекта флуоксетина** рекомендуемый диапазон доз составляет 5 - 10 мг/сут (доза 5 мг вне указанного режима применения препарата в инструкции по медицинскому применению оланзапина**) [173]. Наиболее часто возникают такие побочные эффекты, как увеличение веса, седация и повышение пролактина. Что касается применения #рисперидона** при аугментации антидепрессивной терапии, рекомендуемой стартовой дозой является 0,5 мг/сут, а диапазон доз составляет 0,25 - 3 мг/сут [174]. Следует учитывать возможность развития гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств.

- Всем пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована аугментация эффекта АД лития солями (#лития карбонатом) в дозе 800 мг (или в дозе, достаточной для достижения концентрации лития в сыворотке 0,5 мкмоль/л) [175, 176].

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации B).

Комментарии: даже небольшие дозы лития солей (концентрация лития в сыворотке 0,5 - 0,8 ммоль/л) в течение нескольких дней могут привести к улучшению в состоянии больного. Курс терапии не превышает 2 - 4 недель, однако в случае достижения эффекта терапию следует продолжить в течение нескольких месяцев. Считается, что лития соли могут изменять рецепторную чувствительность постсинаптической мембраны и усиливать действие серотонина. Нельзя исключить, что случаи эффективности были связаны с ошибочной диагностикой РДР и невыявлением у больных БАР II типа [177] или "скрытой биполярности" [178]. Комбинировать АД с лития солями нужно осторожно, поскольку повышенные дозировки могут привести к развитию нейротоксических реакций (миоклония, атаксия, возбуждение, спутанность), а при сочетании с аминокислотой L-триптофаном (биологически активная добавка) ("ньюкаслский" или "серотониновый" коктейль) - к серотониновому неврологическому синдрому [165]. Кроме того, нежелательные явления при терапии лития солями включают кардиотоксичность, нефротоксичность, тиреотоксичность и прибавку веса. По причине узкого терапевтического диапазона требуется регулярный контроль концентрации лития в крови.

- Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии при наличии дополнительных симптоматических показаний (например, тревоги, фобиях, ипохондрических и психотических симптомах) рекомендована аугментация эффекта АПП, включая присоединение к АД:

- сульпирида** [179, 180, 181]

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендации B).

- Или флупентиксола** [182, 183].

Уровень достоверности доказательств 4 (уровень убедительности рекомендации C).

- Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована аугментация эффекта АД противоэпилептическими препаратами: #ламотриджином в начальной дозе 25 мг/сут с постепенным повышением до 200 мг/сут [184, 185].

Уровень достоверности доказательств 1 (уровень убедительности рекомендации A).

- Или #карбамазепином** в дозе 400 - 800 мг/сут [186, 187].

Уровень достоверности доказательств 2 (уровень убедительности рекомендации B).

- Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, ранее не получавших АД, у которых оказалась неэффективной монотерапия АВП, нормотимической терапией или комбинацией АВП и нормотимической терапии для купирования симптоматики и достижения ремиссии, рекомендована комбинированная терапия АВП с АД, или оланзапина** с флуоксетином**, или нормотимической терапии с АД [28, 107, 155, 157, 158].

Уровень достоверности доказательств - 5, Уровень убедительности рекомендации - C.

Комментарий: комбинация оланзапина** с флуоксетином** должна применяться с осторожностью у пациентов с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом. Не показана комбинация оланзапина** или #рисперидона** с #карбамазепином**, в связи с их интеркуррентным действием на уровне печеночных ферментов [157].