1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

При НТ1 обычно беременность и перинатальный период протекают нормально, и ребенок при рождении выглядит здоровым. Семейный анамнез может быть отягощен, в семьях могут быть случаи ранней детской смерти от кровоизлияний в мозг или острых кровотечений, расцененных как сепсис, внутриутробные инфекции, синдром диссименированного внутрисосудистого свертывания крови.

Острая форма наследственной НТ1 (НТ1А) дебютирует в первые 2 - 3 месяца жизни и характеризуется главным образом тяжелой печеночной недостаточностью, гепато- и спленомегалией, нарушенной свертываемостью крови и гипогликемией, приводящими к смерти в первые месяцы жизни. Дисфункция почечных канальцев сопровождается синдромом Фанкони и рахитом [2, 8]. Пациентам довольно часто ставят ошибочные диагнозы - сепсис, цитомегаловирусный гепатит, фетальный гепатит. У детей с НТ1А выражена интоксикация, гипогликемия, лейкоцитоз, возможен асцит, динамическая непроходимость, парез кишечника. При этом отмечается повышенный уровень сукцинилацетона (>= 10 - 100 раз), альфа-фетопротеина (АФП) (>= 100 - 1000 раз). Цитолиз обычно не превышает трех-четырех норм, умеренная гипербилирубинемия в пределах 100 - 150 мкмоль/л, в равном соотношении прямой и непрямой билирубин. Причиной летального исхода при естественном течении НТ1А обычно становится острая печеночная недостаточность и катастрофическое кровотечение на ее фоне. Диагноз затрудняется такими сопутствующими состояниями, как внутриутробная инфекция, неонатальный гепатит, сепсис.

При острой форме НТ1 на первый план в клинической картине выступают симптомы интоксикации (высокая температура, повышенная возбудимость, по мере нарастания симптоматики наступает нарушение уровня сознания вплоть до комы), а также симптомы поражения печени (увеличение печени, может быть в сочетании с увеличением селезенки, асцит, желтуха - редко), гастроинтестинальный синдром (срыгивания после каждого кормления), тяжелый геморрагический синдром (мелена, кровавая рвота, гематурия, экхимозы, петехии, носовые кровотечения), специфический запах мочи (запах "вареной капусты"). С 3-х недельного возраста при наличии следующей симптоматики: частые срыгивания и рвота, остановка в прибавке массы тела, выраженная мышечная гипотония, сонливость, неспецифические симптомы интоксикации, серость кожи, увеличение размеров живота за счет асцита, гепато-спленомегалии, динамическая непроходимость (парез кишечника) при наличии жидких каловых масс, с кровью или без, отеки, пастозность стоп, в лабораторных данных - гипогликемия, гипокоагуляция, лейкоцитоз, цитолиз обычно не выше 3 норм, повышение уровеня ГГТП, с нормальными (как правило) показателями билирубинового обмена (т.е. имеет место холестаз без желтухи), значительное повышение уровня АФП (при норме до 60 нг/мл у детей до 5 мес. цифры могут достигать 1 млн. нг/мл), ребенок подлежит селективному скринингу на болезни обмена, в том числе на НТ1.

При хронической форме (НТ1В) отмечается другая клиническая картина, болезнь развивается после годовалого возраста, чаще в 3 - 4 года. НТ1В изначально менее агрессивна, но заболевание неуклонно прогрессирует и может сопровождаться приступами острой метаболической декомпенсации. При этой форме наблюдаются различной степени выраженности поражения печени, почечные канальцевые дисфункции, рахитоподобные изменения скелета, обусловленные гипофосфатемией и гиперфосфатурией, кардиомиопатия, неврологические кризы, сходные с порфирическими (болезненные парестезии, артериальная гипертония, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника, иногда прогрессирующие параличи), гипогликемия, связанная с гиперплазией поджелудочной железы и гиперсекрецией инсулина. Неврологические кризы обычно длятся 1 - 7 дней, после чего наступает период восстановления.

У пациентов наблюдается нарушение функции реабсорбции в почечных канальцах, приводящее к синдрому Фанкони, ацидозу, генерализованной аминоацидурии, резистентному к витамину D гипофосфатемическому рахиту и задержке роста. В ряде случаев у ребенка наблюдается рахит с деформациями конечностей, столь выраженной, что дети перестают ходить. В этом же возрасте диагностируют цирроз, гепатоспленомегалию, могут быть носовые кровотечения, гипопротеинемические отеки. НТ1В характеризуется постепенными изменениями печени, приводящими к циррозу и развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Фактически риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при этом заболевании считается самым высоким среди всех нарушений обмена веществ [17, 18]. Ранее сообщалось, что гепатоцеллюлярная карцинома формируется у 37% пациентов с наследственной НТ1 старше 2 лет [19], но последующие исследования в Скандинавии [20] и Квебеке [17] показали более низкую частоту гепатоцеллюлярной карциномы (~ 15%), вероятно, вследствие трансплантации печени и улучшения способов лечения. Гепатоцеллюлярная карцинома у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа развивается в более раннем возрасте, чем при других наследственных болезнях обмена (часто до 5 лет) [18]. Цитолиз минимальный (в пределах трех норм). Уровень АФП повышен в пределах 1000 нг/дл, сукцинилацетона - не более чем в 20 раз [9].

Подострая и хроническая формы болезни встречаются примерно у 20 - 25% больных с дебютом в 4 - 12 мес, клиническая манифестация которой провоцируется внешними факторами. Такими тригерными факторами являются лихорадочные состояния, инфекции, белковая нагрузка, голодание и другие гиперкатаболические состояния. У пациентов обнаруживается прогрессирующее поражение печени с гепато- или гепатоспленомегалией (цирроз, печеночная недостаточность), задержка роста, признаки рахита, мышечная гипотония, коагулопатия. Характерно отставание показателей физического развития. Неврологические симптомы нередко включают гидроцефальную конфигурацию черепа, симптом Грефе, задержку двигательного и психического развития. Могут наблюдаться неврологические кризы (слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, рвота, аутоагрессия и др.), которые в ряде случаев служат поводом для ошибочного диагноза - myasthenia gravis. Неврологические изменения непостоянны. Нередко описывают гиперпигментацию кожи.

Следует отметить, что эта классификация довольно условна, поскольку некоторые дети с острой декомпенсацией в течение первого года жизни выживают и их форма становится "хронической", а пациенты с "хронической" формой остаются в группе риска по развитию метаболических кризов. При этом, возраст дебюта является важным прогностическим показателем. До появления патогенетического лечения в течение 1-го года умерли 60% детей с дебютом заболевания в возрасте до 2 месяцев, 23% при дебюте в возрасте от 2 до 6 месяцев и только 4% детей дебютировавших после 6 месяцев [21]. В некоторых регионах РФ проводятся программы по массовому обследованию на НТ1. Следует отметить, что до 4 дней жизни у доношенных и до 7 дней жизни у недоношенных новорожденных, неонатальный скрининг будет неэффективным, так как в крови у пациентов с НТ1 еще не накапливаются высокие концентрации сукцинилацетона [31, 36].