3.1.2. Медикаментозная терапия

Схемы терапии см. Приложение А3.4

- Всем пациентам с обострением ЯБ с целью заживления язвенного дефекта рекомендуется проведение антисекреторной терапии ингибиторами протонного насоса (ИПН) [52, 53]

(УУР - C; УДД - 5).

Комментарии: Предпочтение при выборе среди препаратов для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (антисекреторных препаратов) группе ИПН в сравнении с блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов объясняется более высокой эффективностью первых в устранении клинических симптомов и достижении рубцевания язв по данным рандомизированных сравнительных исследований (включая метаанализы) [53, 54].

Применяются

- #эзомепразол** (дозировки: дети весом 15 - 24 кг по 20 мг x 2 раза в сутки; 25 - 34 кг - по 30 мг x 2 раза в сут; > 35 кг по 40 мг x 2 раза в сут [33] или детям с 4 лет с массой тела < 30 кг - 20 мг/сут в 2 приема; с массой тела 30 кг - 40 мг/сут (максимальная суточная доза 40 мг) [59]; эзомепразол** в форме пеллет, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и гранул для приготовления суспензии для приема внутрь - при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - разрешен к применению детям с 4 лет согласно инструкции;

- #рабепразол (0,5 мг/кг/сут в 2 приема, максимальная суточная доза 20 мга) [59];

- #омепразол** (капсулы разрешены к применению для детей с 2-х летнего возраста и массой тела не менее 20 кг; дозировка: дети весом 15 - 24 кг по 20 мг x 2 раза в сутки; 25 - 34 кг - по 30 мг x 2 раза в сут; > 35 кг по 40 мг x 2 раза в сут)) [33] или доза 1 мг/кг/сут в 2 приема, максимальная суточная доза 40 мг [59];

- #лансопразол 1,5 мг/кг/сут в 2 приема (максимальная суточная доза 60 мг) [59]

Если язвенная болезнь ассоциирована с инфекцией Helicobacter pylori, предпочтение следует отдавать #эзомепразолу** и #рабепразолу, поскольку эти препараты имеют более высокий синергетический эффект с антибиотиками и в меньшей степени зависят от часто встречающегося в европейской популяции усиливающего метаболизм фенотипа CYP2C19 (быстрые метаболизаторы) [33]. Если #эзомепразол** и #рабепразол не доступны, могут быть назначены #омепразол** или #лансопразол. Высокие дозы ИПН лучше подавляют кислотопродукцию, увеличивая pH, что повышает эффективность наиболее часто назначаемых амоксициллина** и кларитромицина (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) [60].

- При неосложненной язве луковицы 12-перстной кишки длительность назначения ИПН совпадает с длительностью антибактериальной терапии (14 дней). Для заживления язвенного дефекта нет необходимости в назначении более длительного курса антисекреторной терапии [61]. Более длительное назначение ИПН показано пациентам, у которых после завершения курса лечения инфекции H. pylori сохраняются диспептические симптомы [62].

- При неосложненной язве желудка длительность антисекреторной терапии должна составлять не менее 8 недель (2 недели вместе с антибиотиками и еще 6 недель) [62].

- При осложненной язве луковицы 12-перстной кишки и желудка продолжительность антисекреторной терапии должна составлять 8 - 12 недель (включая прием ИПН в составе антихеликобактерной терапии) [63]

Схемы терапии см. Приложение А3.4

- Не рекомендовано рутинное назначение блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов, данные препараты могут применяться при язвенной болезни, не ассоциированной с H. pylori, при невозможности применения ИПН (или в комбинации с ними) с целью усиления антисекреторного действия [55]

- (УУР C; УДД - 5).

Комментарий: Данные препараты утратили свои позиции и в настоящее время применяются редко.

- Рекомендовано проведение эрадикационной терапии при ЯБ, ассоциированной с H. pylori с лечебной целью [33, 55]

(УУР C; УДД - 5).

Комментарии: Проведение эрадикационной терапии H. pylori у инфицированных пациентов среди взрослого населения снижает риск рецидива ЯБДПК (ОР = 0,20; 95% ДИ: 0,15 - 0,26) и ЯБЖ (ОР = 0,29; 95% ДИ: 0,20 - 0,42) в сравнении с плацебо [57]. У детей подобные исследования не проводились.

При выборе схемы лечения инфекции H. pylori необходимо учитывать следующие факторы: наличие лекарственной аллергии (в частности, к пенициллинам), возраст, наличие/отсутствие данных о чувствительности/резистентности к антибиотикам у пациента, региональные особенности антибиотикорезистентности H. pylori, наличие факторов риска вторичной резистентности H. pylori [11, 33].

Следует выбирать схемы лечения, эффективность которых выше 90% [64, 65].

Продолжительность лечения инфекции H. pylori должна составлять 14 дней [11, 33].

Увеличение продолжительности эрадикационной терапии до 14 дней обеспечивает более высокую эффективность в сравнении с применяемой ранее 7 - 10 дневной терапией.

Наибольшей активностью в отношении инфекции H. pylori у детей обладают амоксициллин**, #метронидазол** (дозировка: дети весом 15 - 24 кг - 250 мг x 2 раза в сут; 25 - 34 кг - 500 мг утро - 250 мг вечер; > 35 кг - по 500 мг x 2 раза в сутки), кларитромицин** (таблетки для детей с 12 лет и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) (дозировка: дети весом 15 - 24 кг - 250 мг x 2 раза в сутки; 25 - 34 кг - 500 мг утро - 250 мг вечер (750 мг в сутки), либо 375 мг x 2 раза в сутки если доступна суспензия; > 35 кг - по 500 мг x 2 раза в сутки), #тетрациклин (детям, начиная с 8-летнего возраста; дозировка: 25 - 50 мг/кг/сут, разделив на 4 приема (макс. доза 2000 мг)), #фуразолидон (< 30 кг - по 100 мг 2 раза в день; > 30 кг - по 200 мг 2 раза в день или 6 - 10 мг/кг/сут, разделив на 4 приема) [33, 56].

Среди макролидов наибольшей активностью в отношении к H. pylori обладает кларитромицин** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**), а наименьшей - джозамицин** [66, 67].

- Наибольшее влияние на эффективность лечения инфекции оказывает резистентность H. pylori к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**), #метронидазолу**, а также резистентность к обоим антибиотикам (двойная резистентность) [64].

- По данным метаанализа, включающим данные 11 исследований в 8 городах России, резистентность H. pylori к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) у взрослых пациентов в Москве, Смоленске, Новосибирске, Казани, Ярославле и Владивостоке составляет менее 15%, что позволяет в этих городах включать данный антибиотик в схемы первой линии без предварительного тестирования. [68].

- У детей, проживающих в Санкт-Петербурге и Уфе, резистентность H. pylori к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) превышает пороговые 15% [69], что при включении в схему этого препарата, не позволяет достичь целевой (> 90%) эффективности лечения инфекции в этих городах [64].

- Преодолеть устойчивость к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) не представляется возможным [64].

- Резистеность к #метронидазолу** во многих регионах России находится в диапазоне 15,3% - 55,6% [68, 70].

- Устойчивость к #метронидазолу** может быть преодолена с помощью назначения высоких доз препарата, включением в схему лечения #висмута трикалия дицитрата** и увеличением продолжительности лечения до 14 дней [71, 72].

- Риск вторичной устойчивости к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) и #метронидазолу** существенно повышается в случае приема любых макролидов (эритромицина**, азитромицина**, джозамицина** и кларитромицина** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**)) и/или производные имидазола в анамнезе [73, 74].

- Для выбора оптимальной схемы и снижения риска неудачного лечения инфекции H. pylori следует выяснить принимал ли пациент ранее макролиды и производные имидазола [75].

При наличии возможности, следует сделать тесты для определения чувствительности или резистентности к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) и #метронидазолу**. С этой целью при исследовании полученных в ходе ЭГДС биоптатов, могут быть использованы E-test, диско-диффузионный метод, ПЦР в реальном времени, FISH-тест [33].

При отсутствии технической возможности проведения бактериологического исследования, ПЦР или FISH-теста, выбор схемы лечения должен быть основан на данных о распространенности устойчивых штаммов H. pylori в конкретном регионе [33, 65].

Резистентность к амоксициллину**, #тетрациклину, #фуразолидону встречается редко, что позволяет включать эти препараты в первую линию терапии, а также повторно их использовать в случае неудачи [76, 77, 78].

- В качестве терапии первой линии согласно рекомендациям V Маастрихтского соглашения (2016 г.), ESPGHAN/NASPGHAN (2016 г.), в большинстве случаев, можно без предварительного тестирования использовать стандартную тройную терапию в течение 14 дней: ИПН (#эзомепразол**, #рабепразол, #омепразол** и др.) + амоксициллин** + кларитромицин** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) или #метронидазол**. Дозировки препаратов указаны в Приложении А3.4 [11].

- Добавление #висмута трикалия дицитрата** (дозировка 8 мг/кг/сут, разделив на 4 приема) к стандартной тройной терапии повышает ее эффективность. Схема #висмута трикалия дицитрат** + ИПН + амоксициллин** + кларитромицин** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) или #метронидазол** также рекомендуется в качестве терапии первой линии [58].

(УУР C; УДД - 5)

Комментарии: имеются данные по возможности применения джозамицина** в качестве альтернативы кларитромицину (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**), преимущественно у взрослых пациентов [79, 80], показания к применению при хеликобактерной инфекции у детей включены в инструкцию к препарату. Применение джозамицина** возможно, однако требуется проведение дальнейших исследований для уточнения места данного препарата в схемах антихеликобактерной терапии.

В регионах с высоким уровнем резистентности хеликобактера к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) используются схемы без макролидов.

- При непереносимости Бета-лактамных антибактериальных препаратов: пенициллинов** в регионах с уровнем резистентности к кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) ниже порогового рекомендовано рассмотреть использование схемы ИПН + кларитромицин** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) + #метронидазол** [58].

(УУР C; УДД - 5)

Комментарии: учитывая высокую резистентность к метронидазолу** на территории Российской Федерации данная схема является альтернативной и должна применяться с осторожностью [81].

Возможно применение комбинации ИПН + #тетрациклин + #метронидазол**, ИПН + кларитромицин (таблетки с 12 лет ** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) + #тетрациклин, ИПН + #метронидазол** + #фуразолидон, в т.ч., в сочетании с #висмута трикалия дицитратом** (Приложение А3.4)

- Как вариант эрадикационной терапии (например, при непереносимости Бета-лактамных антибактериальных препаратов: пенициллинов** и при неэффективности стандартной тройной терапии) может быть назначена классическая четырехкомпонентная терапия на основе #висмута трикалия дицитрата** в комбинации с ИПН, #тетрациклином (разрешен детям с 8 лет) и #метронидазолом** (вторая линия терапии или альтернативный вариант первой линии терапии) [11, 81].

(УРР C УДД 5)

Комментарии: Квадротерапия с #висмута трикалия дицитратом** применяется так же, как основная схема терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии.

В случае плохой переносимости #тетрациклина у детей по рекомендациям российских экспертов как вариант эрадикационной терапии второй линии может быть рассмотрена для использования схема #висмута трикалия дицитрат** + ИПН + амоксициллин" + нифурател (30 мг/кг/сут) [82, 83, 84].

По данным немногочисленных исследований у взрослых и детей эффективность 3х-компонентных 10 - 14-дневных схем, включавших нифурател в комбинации с амоксициллином**, ИПН или #висмута трикалия дицитратом** составляет 82,9 - 86,0% (ITT) [84, 85, 86]. Учитывая небольшое количество пациентов, включенных в исследования, недостатки дизайна (отсутствие определения чувствительности H. pylori, контроль эффективности терапии одним тестом (а не двумя), а также показатель эффективности менее пороговых 90%, необходимо проведение более масштабных хорошо спланированных исследований для определения места нифуратела в лечении инфекции H. pylori [77].

#фуразолидон является недорогим и высоко эффективным в отношении H. pylori препаратом, к которому, практически не встречается ни первичная, ни вторичная резистентность [78]. #фуразолидон может быть включен в 4х-компонентные схемы вместо кларитромицина** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) и #тетрациклина в качестве терапии второй линии [87]. Эффективность 14-дневной 4х-компонентной схемы лечения, включающей #фуразолидон (ИПН + #висмута трикалия дицитрат** + амоксициллин** + #фуразолидон) составляет 90 - 99%, в том числе у пациентов с резистентностью штаммов H. pylori к #метронидазолу** и кларитромицину** (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) [78]. Ограничивают широкое применение #фуразолидона частые побочные эффекты (тошнота, рвота и др.) [88, 89].

- При неэффективности эрадикационной терапии рекомендовано проводить индивидуальный подбор препарата на основе чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам - терапия третьей линии [55].

(УУР - C; УДД - 5).

Комментарии: Неудачное лечение может быть связано с несоблюдением режима приема препаратов и развитием побочных эффектов [75]. Частота нежелательных эффектов эрадикационной терапии по результатам систематического обзора 43 исследований (6093 взрослых пациента) - 60%: диарея - 8%, изменение вкуса - 7%, тошнота и рвота - 5%, боль в эпигастрии - 5%, головная боль - 3%, стоматит - 2,5%, крапивница - 2% [57].

В ряде работ показана более высокая эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии на фоне пребиотической или пробиотической терапии [90, 91]. Это, вероятно, связано со снижением частоты и выраженности побочных эффектов антибиотиков (диарея, тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия) на фоне назначения Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii (p < 0,05) [11, 92, 93, 94]. Опубликован ряд метаанализов по данной теме [98, 99, 100, 101, 102].

Контроль эффективности эрадикации определяется не ранее чем через 4 - 6 нед. после окончания лечения антибактериальными препаратами системного действия и через 2 недели после окончания приема ИПН [33].

- Для оценки эффективности антихеликобактерной терапии у детей с ЯБ рекомендовано применять следующие неинвазивные тесты: ¹³C-уреазный дыхательный тест или определение антигенов Хеликобактер пилори в фекалиях (2х-этапный тест) [33]

(УУР C; УДД - 5).

- Не рекомендуется в большинстве случаев проведение эндоскопического контроля заживления язвенного дефекта у детей. Контрольная ЭГДС рекомендована в следующих ситуациях: персистирование симптомов после отмены ИПН (исключение рефрактерной язвы), осложненное течение язвы, неизвестна этиология язвы, язва была диагностирована рентгенологически (ЭГДС не проводили), есть подозрение на злокачественную природу язвы (чаще у взрослых) [34].

(УУР C; УДД - 5).

- В случае неэффективности терапии первой линии, при наличии возможности, рекомендуется повторить ЭГДС и биопсию с целью определения чувствительности H. pylori к антибиотикам. Если проведение тестов для определения чувствительности/резистентности H. pylori к антибиотикам невозможно, то при назначении терапии второй линии рекомендуется исходить из предположения о наличии у пациента устойчивости к макролидам и #метронидазолу** и отдавать предпочтение 14-дневным 4х-компонентным схемам на основе #висмута трикалия дицитрата**, высоких доз ИПН, высоких доз амоксициллина** и #метронидазола**, #тетрациклина и #фуразолидона [26, 78, 87].

(УУР C; УДД - 5).

Комментарий: После неудачной терапии инфекции H. pylori вторичная резистентность для кларитромицина (таблетки с 12 лет** и #гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь**) составляет 15 - 67%, а для #метронидазола** - 30 - 65% [76].

Для детей старше 8 лет наиболее эффективными схемами лечения являются:

- #Висмута трикалия дицитрат + ИПН + #Метронидазол** + #Тетрациклин

- #Висмута трикалия дицитрат + ИПН + Амоксициллин** + #Метронидазол**

Детям младше 8 лет могут быть назначены следующие схемы лечения:

- #Висмута трикалия дицитрат + ИПН + Амоксициллин** + #Метронидазол**

- #Висмута трикалия дицитрат + ИПН + Амоксициллин** + #Фуразолидон <1>

- #Висмута трикалия дицитрат + ИПН + #Метронидазол** + #Фуразолидон <1>

--------------------------------

<1> Комбинация с #Фуразолидоном - наименее желательный вариант в связи с не очень хорошей переносимостью данного препарата.

Дозировки препаратов см Приложение А3.4 "Схемы лечения инфекции H.pyloriu рекомендуемые дозы препаратов для антихеликобактерной терапии".

- В лечении НПВП-индуцированных язв рекомендовано применять ИПН в стандартных дозах. Если НПВП отменены, то продолжительность антисекреторной терапии составляет 4 - 8 недель. Если пациент вынужден длительно принимать нестероидные противовоспалительные препараты, то рекомендуется продолжить прием ИПН в течение всего курса НПВП [55].

(УУР C; УДД - 5)

- В лечении язв, не ассоциированных ни с H. pylori, ни с НПВП рекомендовано применять стандартные дозы ИПН [95]. Через 4 - 8 недель после начала антисекреторной терапии следует сделать повторную ЭГДС и еще раз проанализировать возможные причины ульцерогенеза (не выявленная инфекция H. pylori, прием ульцерогенных препаратов, мастоцитоз, болезнь Крона, эозинофильный гастрооэнтерит, васкулит, синдром Золлингера-Эллисона, цирроз, хроническая почечная недостаточность, диабет 1 типа, вирусные и грибковые инфекции у иммунокопрометированных пациентов). Если гастродуоденальные язвы являются вторичными или не удается выявить причину ульцерогенеза, то рекомендуется длительная антисекреторная терапия [96].

(УУР C; УДД - 5).

- С целью остановки кровотечения всем пациентам с лабораторно и эндоскопически подтвержденным язвенным кровотечением рекомендуется внутривенное введение ИПН (например, #омепразол**, #эзомепразол**, #рабепразол и др. - в дозе 1 - 3 мг/кг в течение 1 часа) [103, 104, 105] (УУР C; УДД - 5).

Комментарии: Внутривенное введение ИПН способствует значительному снижению риска повторных кровотечений (ОШ 2,24, 95% ДИ: 1,02 - 4,90). Доза ИПН, вводимая внутривенно болюсно аналогична таковой, рекомендуемой для перорального приема. Эрадикационная терапия проводится при переходе на пероральный прием препаратов.